Repare Therapeutics Inc. ha presentato i dati iniziali dello studio clinico TRESR di Fase 1/2 in corso, che valuta camonsertib (RP-3500/RG6526, in collaborazione con Roche), un potente e selettivo inibitore orale di piccole molecole di ATR (Atassia-Telangiectasia e protein chinasi legata a Rad3), in combinazione con un inibitore della polimerasi (PARPi), talazoparib, e i dati iniziali dello studio clinico di Fase 1b/2 ATTACC, in corso, che valuta camonsertib in combinazione con altri due PARPi, niraparib o olaparib, in pazienti con tumori solidi avanzati. I dati che riguardano le nuove combinazioni di basse dosi di camonsertib e tre diversi PARP sono presentati al Meeting Annuale AACR 2023 in una sessione plenaria clinica intitolata, oSicurezza ed efficacia di tre PARP inibitori (PARPi) combinati con l'inibitore della chinasi legata all'atassia telangiectasia e Rad3 (ATRi) camonsertib in pazienti (pts) con tumori solidi che presentano alterazioni della risposta al danno del DNA (DDR) (numero di presentazione astratto CT018). Questa popolazione di studio comprendeva pazienti con un'ampia gamma di tumori storicamente difficili da trattare, tra cui pazienti con tumori resistenti al platino, pazienti che avevano avuto una recidiva o una progressione durante o dopo il trattamento con PARPis e pazienti che avevano sviluppato mutazioni note di reversione BRCA.

Principali risultati iniziali degli studi di combinazione di PARPi TRESR di Fase 1/2 e ATTACC 1b/2: TRESR (NCT04497116) è uno studio di Fase 1/2 di dose-escalation e di espansione, multicentrico, in aperto, progettato per stabilire la dose e il programma di Fase 2 raccomandati, valutare la sicurezza e la farmacocinetica e identificare l'attività antitumorale preliminare associata a camonsertib, somministrato da solo e in combinazione con talazoparib o in combinazione con gemcitabina. ATTACC (NCT04972110) è uno studio di Fase 1b/2 di accelerazione ed espansione della dose, in aperto, multicentrico e per la prima volta nell'uomo, progettato per valutare la sicurezza e la farmacocinetica e identificare l'attività antitumorale preliminare associata a camonsertib in combinazione con niraparib o olaparib. La sessione plenaria clinica ha descritto i risultati iniziali della Fase 1/2 di combinazione su 107 pazienti, di cui 90 valutabili per l'efficacia, trattati almeno 13 settimane prima del cutoff dei dati del 27 febbraio 2023.

I punti salienti dei dati presentati alla Riunione Annuale AACR 2023 includono: La combinazione di Camonsertib ha determinato un beneficio clinico duraturo in tutti i tipi di tumore e in diverse alterazioni genomiche, indipendentemente dalla scelta di PARPi e dalla presenza di resistenza al platino. Il tasso di beneficio clinico complessivo (CBR) per tutti i pazienti è stato del 48%. I pazienti con tumori resistenti al platino hanno avuto un tasso di risposta globale (ORR) del 12% e un CBR del 49%, e hanno beneficiato in modo simile ai tumori non resistenti al platino (ORR 13%, CBR 46%).

Sono stati osservati risultati convincenti soprattutto nelle pazienti con tumore ovarico avanzato (n = 19). In queste pazienti, la risposta globale è stata del 32%, la CBR del 58% e la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) è stata di circa 7 mesi con trattamento >16 settimane e in corso in 9 pazienti. Le risposte molecolari precoci del ctDNA nel 66% (31/47) dei pazienti valutabili confermano l'attività antitumorale della terapia PARPi + ATRi a bassa dose e intermittente.

Il tasso di risposta molecolare (MRR) è stato significativamente più alto nei pazienti con beneficio clinico (83%) rispetto a quelli senza (48%; p=0,015), confermando l'effetto del trattamento. Le risposte molecolari sono state osservate nei pazienti con precedente esposizione a PARPi (57%) e resistenza al platino (64%). Le combinazioni di camonsertib sembrano essere ben tollerate.

Le tossicità che limitano la dose (DLT) in 68 pazienti trattati con le dosi di combinazione proposte erano legate solo alla mielotossicità (anemia di grado 3+ 3%, trombocitopenia 6%, neutropenia 7% e neutropenia febbrile 3%). Non sono stati necessari fattori di crescita profilattici quando si sono somministrati i PARPis alle dosi valutate.