I trial sull'Alzheimer che hanno testato il farmaco GLP-1 semaglutide di Novo Nordisk, nonostante il loro insuccesso, evidenziano secondo gli esperti un cambiamento nell'approccio alla malattia neurodegenerativa: oggi si considera l'Alzheimer come un sistema di percorsi complessi, in modo simile a come il campo della terapia oncologica è stato rivoluzionato negli ultimi anni.

Attualmente, solo due farmaci sono approvati per rallentare l'Alzheimer: Kisunla di Eli Lilly e Leqembi di Eisai e Biogen. Entrambi hanno dimostrato di ritardare la progressione della malattia di circa il 30% rimuovendo le placche tossiche di amiloide dal cervello, ma sono in corso progressi per identificare altri bersagli e strategie per arrestare la patologia.

In tutto il mondo, oltre 55 milioni di persone soffrono di demenza, e circa il 60% di questi casi è causato dall'Alzheimer, definito dalla presenza di proteine amiloide e tau nel cervello.

«Tutte le malattie dell'invecchiamento richiedono una terapia combinata», ha dichiarato Howard Fillit della Alzheimer's Drug Discovery Foundation, uno degli esperti intervenuti a un recente convegno sull'Alzheimer che ha discusso questo cambiamento di prospettiva nella ricerca. «Prendere di mira un solo percorso non sarà sufficiente».

Stanno diventando disponibili esami del sangue e test genetici per identificare con precisione i biomarcatori della malattia, ma la maggior parte delle diagnosi richiede ancora una puntura lombare o una costosa PET. Non tutti i pazienti trarranno beneficio in egual misura dai trattamenti anti-amiloide.

Alcuni studi suggeriscono che i pazienti afroamericani possano presentare più di un tipo di malattia e che trattare solo l'amiloide potrebbe non essere sufficiente. Altre analisi hanno mostrato che gli uomini rispondono meglio delle donne, così come i pazienti con livelli più bassi di tau.

Ci si attende che gli studi dimostrino che i pazienti trattati nelle fasi iniziali della malattia ottengano risultati migliori rispetto a chi presenta già un decadimento cognitivo.

VERSO UN TRATTAMENTO PERSONALIZZATO

Il trattamento del cancro, che un tempo consisteva in una chemioterapia uguale per tutti per uccidere le cellule a rapida crescita, si è evoluto in una vasta gamma di farmaci che prendono di mira specifiche mutazioni genetiche e altre caratteristiche precise delle cellule maligne, oltre alle immunoterapie.

David Watson, CEO dell'Alzheimer's Research and Treatment Center, ha dichiarato che la ricerca attuale «è come l'oncologia 20 anni fa... È estremamente stimolante». Ha citato i progressi nella rilevazione dei biomarcatori ematici per tau, amiloide e altri indicatori della malattia, oltre alle basi genetiche dell'Alzheimer, come motivi di ottimismo.

I risultati di Novo «hanno evidenziato un cambiamento cruciale verso la prossima era dello sviluppo dei farmaci, che mirerà ai numerosi fattori biologici interconnessi di questa complessa malattia», ha affermato Fillit.

Il semaglutide orale non ha fornito benefici cognitivi nelle persone con Alzheimer precoce, ma Novo a marzo fornirà tutti i dettagli dello studio, inclusa una probabile suddivisione delle caratteristiche dei pazienti che potrebbe offrire indizi ad altri ricercatori.

«Vogliamo vedere più analisi dei sottogruppi potenziali», inclusi i dati su come si sono comportati i pazienti trattati nelle fasi iniziali della malattia, ha dichiarato Dawn Brooks, responsabile dello sviluppo per le neurodegenerazioni di Eli Lilly.

Lilly, che produce il GLP-1 di successo tirzepatide, commercializzato come Mounjaro e Zepbound, sta ancora valutando se questa classe di farmaci possa avere un ruolo nell'Alzheimer, ha aggiunto Brooks. Tuttavia, il programma attuale dell'azienda di Indianapolis per la salute cerebrale con GLP-1 è focalizzato sui disturbi da uso di alcol e tabacco.

Kisunla e Leqembi, che richiedono un attento monitoraggio a causa del rischio di edema cerebrale, sono in fase di sperimentazione su persone con Alzheimer che non presentano ancora sintomi. Lo studio su Kisunla è previsto per il 2027, ma Lilly ha segnalato che i risultati intermedi potrebbero arrivare prima.

FARMACI A PIÙ BERSAGLI

Brooks ha sottolineato che l'obiettivo di Lilly è migliorare l'accesso ai trattamenti attuali, ma il settore si sta muovendo rapidamente, inclusa la messa a punto di farmaci che prendono di mira la tau.

«Un'altra area da tenere d'occhio sarà quella delle co-patologie o demenze miste», ha aggiunto Brooks. Molti pazienti presentano più di un tipo di demenza e potrebbero necessitare di trattamenti multipli.

Biogen avrà dati il prossimo anno su un nuovo farmaco che mira alla tau. Altri farmaci anti-tau, inclusi programmi recentemente cancellati da Johnson & Johnson, non hanno avuto successo.

Roche ha recentemente avviato studi di fase avanzata sul suo farmaco trontinemab, che collega un anticorpo anti-amiloide a uno «shuttle cerebrale» che gli consente di attraversare la barriera emato-encefalica, a differenza di Kisunla o Leqembi.

Trontinemab sarebbe più sicuro degli attuali farmaci anti-amiloide e si prevede che gli studi dimostrino un rallentamento della progressione della malattia superiore al 30% osservato con i farmaci esistenti, secondo Luka Kulic, responsabile delle neuroscienze precoci di Roche. Potrebbe rappresentare un'opzione migliore per i pazienti con due copie di un gene associato all'Alzheimer che li espone a un alto rischio di edema o emorragia cerebrale.

Annovis Bio sta sviluppando un farmaco a più bersagli. Il suo farmaco sperimentale buntanetap, attualmente in fase 3 di sperimentazione, prende di mira amiloide, tau e altre due proteine neurotossiche.

Maria Maccecchini, CEO di Annovis, ha spiegato che uno studio precedente è fallito perché uno screening inadeguato aveva incluso molti partecipanti che in realtà non avevano l'Alzheimer.

«Quando li abbiamo esclusi tramite test del sangue, abbiamo ottenuto un miglioramento cognitivo altamente significativo dal punto di vista statistico», ha affermato. «Supponiamo che i medici sappiano distinguere tra Alzheimer e Parkinson... ma forse non è così».