2seventy bio, Inc. presenterà i dati preclinici su bbT369, una nuova terapia sperimentale con cellule CAR T con doppio bersaglio CD79a/CD20 e gene CBLB, in occasione del Meeting Annuale 2022 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) a New Orleans, LA. Questi dati saranno presentati in una sessione di poster (poster #581) il 10 aprile, dalle 13.30 alle 17.30 CT. bbT369 è un approccio terapeutico innovativo progettato per affrontare i limiti noti della terapia con cellule T CAR anti-CD19: I dati emergenti suggeriscono diverse modalità di fallimento per le terapie con cellule T CAR anti-CD19, tra cui la perdita o la down-regulation dell'antigene CD19, la perdita dei ligandi co-stimolatori sulle cellule tumorali, l'esaurimento delle cellule T CAR e i microambienti immunosoppressivi.

bbT369 è stato appositamente progettato con tre livelli di innovazione per affrontare i potenziali meccanismi di fallimento della terapia con cellule T CAR anti-CD19: In primo luogo, bbT369 ha come bersaglio una combinazione inedita di antigeni altamente espressi nei linfomi a cellule B, CD79a e CD20. CD79a, un nuovo bersaglio, è un componente di segnalazione critico del recettore delle cellule B e CD20 è un bersaglio clinico noto per il linfoma. Il doppio bersaglio di bbT369 può limitare la fuga dall'antigene come meccanismo di recidiva del linfoma.

In secondo luogo, bbT369 è stato progettato con una combinazione di un CAR tradizionale di seconda generazione e di un'architettura co-stimolatoria chimerica (CCR-CAR), una tecnologia di segnalazione di co-stimolazione divisa, destinata a guidare un'attivazione delle cellule T più robusta in risposta a uno dei due antigeni, rispetto ai design CAR doppi. In terzo luogo, le cellule vengono modificate geneticamente con la tecnologia megaTAL™ per rimuovere la funzione di CBLB, un noto regolatore negativo delle cellule T. La rimozione della funzione di CBLB può consentire una robusta espansione delle cellule T CAR dipendente dall'antigene e permettere alle cellule di resistere all'anergia e mantenere l'attività in condizioni non ottimali per l'attivazione delle cellule T.

bbT369 dimostra una maggiore attività anti-linfoma e durata della risposta nei modelli preclinici: È stato osservato un maggiore controllo del tumore con il design CCR-CAR di bbT369 rispetto ai design CAR doppi e l'uccisione delle cellule è stata osservata quando bbT369 ha incontrato uno dei due antigeni. Rispetto alle cellule non modificate geneticamente in diversi sistemi di modelli in vitro, bbT369 ha dimostrato una soglia più bassa per la stimolazione, ha mantenuto l'attività in presenza del fattore immunosoppressivo TGFß, ha ridotto la dipendenza dalla co-stimolazione delle cellule tumorali e ha mostrato una maggiore capacità di uccisione multipla delle cellule tumorali. bbT369 ha determinato un'espansione cellulare tre volte superiore e la prevenzione delle recidive tardive nei modelli di topi B-NHL rispetto a un controllo non modificato geneticamente.

bbT369 ha superato le cellule T CAR CD19 in modelli cellulari e murini, con una maggiore secrezione di IL-2 e una durata prolungata della remissione tumorale, suggerendo che bbT369 può avere una funzionalità maggiore rispetto agli altri costrutti. L'infusione dei primi pazienti nello studio di Fase 1/2 di bbT369 nel B-NHL è prevista per il 2022: CRC-403 (NCT05169489), uno studio di Fase 1/2 di dose-escalation in aperto, multi-sito, sta attualmente arruolando pazienti e valuterà la sicurezza e l'efficacia potenziale di bbT369 in pazienti con B-NHL recidivato e/o refrattario, compresi i pazienti che hanno avuto una recidiva dopo la terapia con cellule T CD19 CAR e i pazienti CAR-naïve. La valutazione iniziale della fattibilità della produzione del prodotto farmaceutico bbT369 e della sicurezza del paziente è prevista per la seconda metà del 2022.

Lo studio servirà anche come valutazione proof-of-concept della piattaforma proprietaria di editing genico megaTAL™ di 2seventy bio, delle strategie a doppio target e della tecnologia di segnalazione di co-stimolazione divisa.