Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati positivi dello studio di Fase 3 APOLLO-B di patisiran, una terapia RNAi in fase di sviluppo per il trattamento dell'amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR) con cardiomiopatia. I risultati sono stati presentati in una sessione di late-breaker al 18° Simposio Internazionale sull'Amiloidosi (ISA). In precedenza, l'Azienda aveva annunciato i risultati topline positivi dello studio APOLLO-B nell'agosto 2022.

Lo studio a 12 mesi ha raggiunto il suo endpoint primario, con patisiran che ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo e clinicamente significativo sulla capacità funzionale, misurata dal 6-Minute Walk Test (6-MWT), rispetto al placebo, con una differenza mediana di 14,7 metri (p-value 0,0162) a favore di patisiran. Lo studio ha anche raggiunto il primo endpoint secondario, dimostrando un beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante sullo stato di salute e sulla qualità di vita, misurato dal punteggio Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS), rispetto al placebo, con una differenza mediana ai minimi quadrati (LS) di 3,7 punti (p-value 0,0397) a favore di patisiran. Lo studio comprendeva anche altri endpoint secondari di risultati compositi.

È stato riscontrato un risultato non significativo (p-value 0,0574) sull'endpoint composito di mortalità per tutte le cause, frequenza di eventi cardiovascolari e variazione dal basale della 6-MWT in 12 mesi rispetto al placebo. Di conseguenza, non sono stati eseguiti test statistici formali sui due endpoint compositi finali. Patisiran ha anche dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante nei pazienti con amiloidosi ATTR con cardiomiopatia.

Risultati dello studio APOLLO-B: APOLLO-B è uno studio multicentrico globale di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato e potenziato per valutare gli effetti di patisiran sulla capacità funzionale e sulla qualità della vita nei pazienti con amiloidosi ATTR con cardiomiopatia. Lo studio ha arruolato 360 pazienti adulti con amiloidosi ATTR (ereditaria o wild-type) con cardiomiopatia in 69 siti in 21 Paesi. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 0,3 mg/kg di patisiran o placebo per via endovenosa, somministrati ogni tre settimane per un periodo di trattamento di 12 mesi.

Dopo 12 mesi, tutti i pazienti riceveranno patisiran in un'estensione in aperto. A 12 mesi, i risultati dello studio presentati sono i seguenti: Per la 6-MWT, il cambiamento mediano dal basale al Mese 12 è stato di -8,15 metri per il gruppo patisiran e di -21,345 metri per il gruppo placebo; la stima Hodges-Lehmann della differenza mediana è stata di 14,7 metri (p-value 0,0162) a favore di patisiran. Per il KCCQ-OS, la variazione media LS dal basale al Mese 12 è stata di +0,300 per il gruppo patisiran e di -3,408 per il gruppo placebo, con una differenza media LS di 3,7 punti (p-valore 0,0397) a favore di patisiran.

Gli endpoint dei risultati compositi secondari sono stati testati in modo gerarchico; tuttavia, gli endpoint dei risultati compositi secondari non hanno raggiunto la significatività statistica. Un risultato non significativo (win ratio 1,27, 95% CI: 0,99, 1,61; p-value 0,0574) è stato riscontrato sull'endpoint composito secondario di mortalità per tutte le cause, frequenza di eventi cardiovascolari e variazione dal basale della 6-MWT in 12 mesi rispetto al placebo. Gli ultimi due endpoint compositi non sono stati potenziati per la significatività statistica, data la dimensione del campione e la breve durata dello studio — la mortalità per tutte le cause e la frequenza dei ricoveri per tutte le cause e delle visite urgenti per insufficienza cardiaca nei pazienti non in trattamento con tafamidis al basale (Hazard Ratio (HR) 0,997, 95% CI: 0,620, 1,602; p-value nominale 0,9888), e nella popolazione complessiva dello studio (HR 0,883, 95% CI: 0,582, 1,341; p-value nominale 0,5609).

L'analisi di efficacia della mortalità per tutte le cause ha escluso i decessi dovuti a COVID-19 (1 paziente patisiran) e ha trattato i trapianti di cuore allo stesso modo dei decessi (2 pazienti placebo), come prespecificato nel piano di analisi statistica. Secondo questa definizione, ci sono stati 4 decessi (2,2%) osservati nei pazienti trattati con patisiran e 10 decessi (5,6%) osservati nel gruppo placebo. Patisiran ha ottenuto una riduzione rapida e sostenuta dei livelli di TTR sierica, con una riduzione percentuale media dal basale della riduzione di TTR sierica dell'87% al Mese 12. Un effetto benefico sull'endpoint esplorativo, NT-proBNP, una misura dello stress cardiaco, è stato osservato nel braccio patisiran rispetto al placebo.

La variazione geometrica media aggiustata rispetto al basale al Mese 12 di NT-proBNP è stata di 1,11 per il gruppo patisiran e di 1,38 per il gruppo placebo, indicando una riduzione del 20% nel braccio patisiran rispetto al placebo (valore nominale di p-value 1,825x10-5). Patisiran ha anche dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante, compresa l'assenza di problemi di sicurezza cardiaca rispetto al placebo, durante il periodo di trattamento di 12 mesi. La maggior parte degli eventi avversi (AE) è stata di gravità lieve o moderata.

Gli AE emergenti dal trattamento che si sono verificati nel 5% o più dei pazienti nel gruppo patisiran e che sono stati osservati almeno il 3% in più rispetto al gruppo placebo, hanno incluso reazioni legate all'infusione (12,2% vs 9,0%), artralgia (7,7% vs 4,5%) e spasmi muscolari (6,6% vs 2,2%). Nell'analisi di sicurezza sono stati osservati 5 decessi (2,8%) nei pazienti trattati con patisiran e 8 decessi (4,5%) nel gruppo placebo. Alnylam prevede di presentare una domanda supplementare di nuovo farmaco (sNDA) per patisiran come potenziale trattamento dell'amiloidosi ATTR con cardiomiopatia negli Stati Uniti alla fine del 2022.

Ulteriori risultati dello studio APOLLO-B saranno presentati al prossimo meeting annuale della Heart Failure Society of America (HFSA) che si terrà a Washington DC dal 30 settembre al 3 ottobre 2022.