Altimmune, Inc. ha presentato nuovi dati sulle potenziali proprietà antinfiammatorie e antifibrotiche del pemvidutide nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) al Congresso Internazionale sul Fegato EASL? 2024 a Milano, Italia. I dati presentati sono riassunti di seguito: WED-212 (abstract #3002): Il trattamento con pemvidutide è associato a un miglioramento dei test non invasivi che indicano una maggiore probabilità di risposta istologica nei soggetti con disfunzione metabolica associata a malattia epatica steatotica: uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo 64 soggetti che hanno partecipato allo studio di Fase 1 di pemvidutide nella MASLD sono stati valutati per i cambiamenti nel FibroScan®-AST (FAST) in 24 settimane di trattamento.

Un sottogruppo di soggetti con ALT al basale = 30 UI/L è stato valutato anche per i cambiamenti nei punteggi MRI-PDFF e ALT. Fino al 75% dei soggetti con rischio intermedio-alto di progressione della MASH (FAST = 0,35) al basale che hanno ricevuto pemvidutide hanno ridotto il loro rischio a basso (FAST < 0,35) alla Settimana 24, rispetto al 25% dei soggetti che hanno ricevuto placebo. Fino al 60% dei soggetti ha ottenuto una riduzione sia della RM-PDFF (= 30%) che dell'ALT (= 17 UI/L) alla Settimana 24, rispetto allo 0% dei soggetti che hanno ricevuto il placebo.

In altri studi clinici sulla MASH, è stato dimostrato che la riduzione simultanea di MRI-PDFF e ALT è associata a una probabilità significativamente maggiore di ottenere la risoluzione della MASH. WED-219 (Abstract #2881):Il pemvidutide, un agonista del doppio recettore glucagone-simile peptide 1/glucagone, migliora l'attività e la fibrosi della steatoepatite associata a disfunzione metabolica in un modello clinico di farmacologia dei sistemi quantitativi. È stato utilizzato un modello computazionale di farmacologia quantitativa dei sistemi (QSP) per prevedere gli effetti della pemvidutide e i contributi relativi dell'agonismo dei recettori GLP-1 e glucagone sugli esiti della MASH.

I dati di uno studio clinico completato di pemvidutide in soggetti affetti da disfunzione metabolica associata a malattia epatica steatotica (MASLD) sono stati utilizzati per calibrare gli effetti quantitativi del dosaggio di pemvidutide 1,8 mg una volta alla settimana per 24 settimane. È stata osservata una forte correlazione tra gli effetti del pemvidutide riportati clinicamente e quelli previsti dal QSP sulla perdita di peso e sul contenuto di grasso epatico. Il modello QSP prevedeva che pemvidutide 1,8 mg avrebbe portato alla risoluzione completa della MASH e a un miglioramento mediano di 1 punto della fibrosi entro la Settimana 24.

Si prevedeva inoltre che l'aggiunta dell'agonismo del recettore del glucagone all'agonismo del recettore GLP-1 avrebbe comportato ulteriori riduzioni del contenuto di grasso epatico e del punteggio mediano di attività della NAFLD (NAS) rispetto all'agonismo del recettore GLP-1 da solo. Si prevedeva che la monoterapia con il recettore GLP-1 non avesse alcun effetto sulla fibrosi nell'arco di 24 settimane. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'agonismo del recettore del glucagone potrebbe avere effetti potenti sulla fibrosi MASH, oltre alla monoterapia con GLP-1.

WED-251 (abstract #2985): Profilazione lipidomica plasmatica di soggetti con sovrappeso o obesità dopo il trattamento con l'agonista del doppio recettore del glucagone/glucagone pemvidutide: un'indagine sulle firme lipidiche associate alla steatoepatite associata a disfunzione metabolica. La profilazione lipidomica del plasma è stata eseguita su campioni raccolti durante gli studi di Fase 1 di pemvidutide in soggetti con sovrappeso o obesità, con o senza MASLD. I soggetti trattati con pemvidutide hanno registrato una diminuzione significativa dei lipidi sierici rispetto al basale, compresi i glicofosfolipidi, gli sfingolipidi e altre sottospecie di lipidi infiammatori associati alla MASH e alle malattie cardiovascolari.

Il trattamento con pemvidutide è stato anche associato a una riduzione della disregolazione degli acidi biliari. L'obesità e l'insulino-resistenza, due fattori di rischio chiave per la MASH e la MASLD, contribuiscono alla disregolazione degli acidi biliari. È stato dimostrato che la disregolazione degli acidi biliari peggiora con il progredire della MASLD.

Questi risultati supportano il potenziale di modifica della malattia della pemvidutide sulla MASH e sulle co-morbilità associate alla MASH, compresa la malattia cardiovascolare. La pemvidutide è un nuovo agonista del doppio recettore GLP-1/glucagone a base peptidica, in fase di sviluppo per il trattamento dell'obesità e della MASH. Si ritiene che l'attivazione dei recettori GLP-1 e glucagone imiti gli effetti complementari della dieta e dell'esercizio fisico sulla perdita di peso, con il GLP-1 che sopprime l'appetito e il glucagone che aumenta il dispendio energetico.

Si ritiene che il glucagone abbia anche effetti diretti sul metabolismo epatico del grasso, che si ritiene porti a una rapida riduzione dei livelli di grasso epatico e dei lipidi sierici. Negli studi clinici condotti finora, la pemvidutide una volta alla settimana ha dimostrato una perdita di peso convincente, una forte riduzione dei trigliceridi, del colesterolo LDL, del contenuto di grasso epatico e della pressione sanguigna. La FDA statunitense ha concesso la designazione Fast Track a pemvidutide per il trattamento della MASH.

Il pemvidutide ha recentemente completato lo studio sull'obesità di Fase 2 MOMENTUM e viene studiato nello studio MASH di Fase 2b IMPACT, attualmente in corso.