Aprea Therapeutics, Inc. ha fornito un aggiornamento aziendale che evidenzia i recenti sviluppi e i piani di avanzamento della sua pipeline di agenti antitumorali che rispondono al danno del DNA (DDR) nel 2024. Continua l'arruolamento di pazienti nella parte di escalation della dose dello studio clinico di Fase 1/2a (studio AR-276-01) che valuta ATRN-119 in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano mutazioni in geni definiti correlati alla DDR. L'obiettivo primario della parte di Fase 1 di questo studio è valutare la tollerabilità e la farmacocinetica di ATRN-119 quando viene somministrato per via orale con un programma continuo, una volta al giorno.

Il dosaggio giornaliero di ATRN-119 fornisce un'inibizione continua di ATR che può essere preferibile al dosaggio intermittente sia per l'efficacia che per la sicurezza, sostenendo potenzialmente un importante vantaggio competitivo rispetto all'attuale classe di inibitori di ATR. L'obiettivo secondario è la valutazione dell'efficacia antitumorale. L'analisi più recente del taglio dei dati (2 gennaio 2024) mostra che due pazienti hanno raggiunto una malattia stabile?

uno ciascuno nelle coorti da 50 mg e 200 mg. È importante notare che entrambi questi pazienti hanno mutazioni che sono state previste per conferire sensibilità all'inibizione di ATR.

Il periodo di tossicità limitata alla dose per la coorte 4 (350 mg) è stato completato. Il paziente più recente con malattia stabile della coorte 3 (200 mg), con una storia di cinque linee di terapia precedenti, si trova a circa quattro mesi di durata del trattamento con ATRN-119 e, dopo l'eliminazione della coorte da 350 mg, si prevede un aumento da 200 mg a 350 mg al giorno, come da protocollo dello studio di escalation della dose. ATRN-119 viene sviluppato come primo e unico inibitore macrociclico di ATR.

I macrocicli limitano il numero di conformazioni che una molecola può formare, risultando potenzialmente in una maggiore potenza e selettività. Queste proprietà dovrebbero consentire un dosaggio più elevato, potenzialmente più efficace, con una maggiore tollerabilità e una riduzione dell'attività fuori bersaglio. L'azienda prevede di modificare il disegno dello studio in corso al di là dell'attuale coorte ad alto dosaggio di 800 mg per incorporare altri gruppi a dosaggio più elevato.

Una volta aggiunte le coorti a dosi più elevate, Aprea prevede di determinare la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) nella seconda metà del 2024. Dopo l'escalation della dose, la parte di espansione della dose della Fase 2a dello studio potrebbe includere pazienti con NSCLC, cancro al seno, al colon-retto, alla prostata e alle ovaie con mutazioni genetiche selezionate. È importante notare che il potenziale di riduzione della tossicità ematologica di ATRN-119 suggerisce che potrebbe essere un inibitore DDR ideale per nuove terapie combinate.

Queste potenziali combinazioni includono ATRN-119 con inibitori di PARP, inibitori di WEE1 e coniugati anticorpo-farmaco (ADC). Quest'ultima possibilità potrebbe rappresentare una svolta significativa per l'uso degli ADC associati alle chemioterapie standard, in quanto questi promettenti biofarmaci sono spesso limitati da un rilascio aberrante del farmaco e da tossicità limitanti la dose. La combinazione con ATRN-119 potenzialmente amplificherebbe gli effetti dannosi per il DNA di questi ADC nelle cellule tumorali bersaglio, consentendo così una maggiore efficacia a dosi più basse di ADC.

Un set di dati più completo della parte di Fase 1 di AR-276-01 sarà presentato in occasione di una riunione medica nella prima metà del 2024. Per ulteriori informazioni, si prega di consultare il sito clinicaltrials.gov NCT04905914. L'azienda prevede di ricevere l'autorizzazione dell'FDA sull'IND nel primo trimestre del 2024.

Lo sviluppo clinico è in linea con i requisiti della FDA per uno studio di escalation della dose per valutare la sicurezza e la farmacocinetica. Per la sperimentazione sono stati identificati istituti leader e un ricercatore principale.