Atossa Therapeutics, Inc. ha annunciato che la paziente con tumore al seno in pre-menopausa, positiva al recettore degli estrogeni (ER+)/negativa al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-), che ha ricevuto una terapia neoadiuvante e adiuvante con (Z)-endoxifene nell'ambito di un programma di "accesso esteso" approvato dall'FDA, ha completato cinque anni di trattamento. Alla data di questo comunicato stampa, la paziente è ancora libera dal cancro e non ha riportato problemi significativi di sicurezza o tollerabilità nel corso del trattamento. Atossa è un'azienda biofarmaceutica in fase clinica che sviluppa farmaci innovativi in aree di significativa necessità medica insoddisfatta in oncologia, con particolare attenzione al cancro al seno.

Paziente /Trattamento Background Diagnosi. Alla fine del 2018, a una donna di 51 anni in premenopausa è stato diagnosticato un carcinoma mammario duttale invasivo moderatamente differenziato con il sottotipo più frequentemente riportato: ER+, PR+ e HER2-. La biopsia diagnostica iniziale ha dimostrato che il 90% delle cellule tumorali erano ER+ e il 20% esprimeva Ki-67, un antigene di proliferazione tumorale.

L'analisi farmacogenomica ha mostrato un genotipo CYP2D6 di CYP2D6*4/*4, una variante non funzionante, suggerendo che il tamoxifene sarebbe stata una cattiva opzione di trattamento. Oltre al cancro al seno, la paziente non aveva comorbidità e non assumeva farmaci. La sua anamnesi familiare era forte per l'osteoporosi, una controindicazione per il trattamento con inibitori dell'aromatasi.

Trattamento neoadiuvante. Il trattamento neoadiuvante viene somministrato nella finestra temporale tra la diagnosi e il trattamento primario, che nel caso del tumore al seno localmente avanzato è la chirurgia. L'intento della terapia neoadiuvante è quello di rallentare la crescita del tumore o addirittura di ridurlo prima dell'intervento chirurgico.

L'obiettivo di questo trattamento è quello di contribuire ad aumentare l'efficacia dell'intervento chirurgico, ed è stato anche dimostrato che riduce la probabilità che il cancro ritorni. L'FDA ha autorizzato uno studio su un solo paziente, nell'ambito del suo programma di Accesso Espanso o di uso compassionevole, affinché questa donna riceva 4 mg/giorno di (Z)-endoxifene orale per 20 giorni prima dell'intervento chirurgico. Intervento chirurgico.

La paziente ha subito una mastectomia unilaterale. Dopo il trattamento neoadiuvante con (Z)-endoxifene, l'espressione Ki-67 nel tumore si è ridotta del 50%, dal 20% al 10%. Sia la risposta relativa, una riduzione del 50%, che il valore assoluto al momento dell'intervento chirurgico sono risultati, in studi di grandi dimensioni, un indicatore di esiti favorevoli a lungo termine.

Trattamento adiuvante. Dopo l'intervento chirurgico, il medico le ha raccomandato una terapia adiuvante ma, come molte donne, non era candidata al tamoxifene a causa della sua bassa attività dell'enzima epatico (CYP2D6). Inoltre, non voleva assumere farmaci per sopprimere la funzione ovarica e andare in menopausa precoce, il che significa che gli inibitori dell'aromatasi non erano un'opzione.

Data la risposta forte e rapida a (Z)-endoxifene, le è stato raccomandato di continuare a prendere (Z)-endoxifene. Ciò ha portato a un'ulteriore autorizzazione per uso compassionevole da parte dell'FDA, che ha permesso a questa paziente di continuare ad assumere 4 mg/die di (Z)-endoxifene nel contesto adiuvante. Ora ha completato cinque anni di assunzione quotidiana di (Z)-endoxifene.

Alla data di questo comunicato stampa, non ha avuto una recidiva di cancro al seno o un nuovo tumore nel seno controlaterale, come valutato dall'esame clinico e dalla mammografia. Inoltre, il trattamento è stato ben tollerato e non si sono verificati sintomi vasomotori comunemente associati al tamoxifene (ad esempio, sudorazione notturna e vampate di calore). In base al programma IND ad accesso ampliato dell'FDA, l'uso di (Z)-endoxifene, di proprietà di Atossa, è limitato a questo paziente.

Il (Z)-endoxifene è il metabolita più attivo del modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), il tamoxifene, approvato dalla FDA. Gli studi hanno dimostrato che gli effetti terapeutici del tamoxifene sono guidati in modo dipendente dalla concentrazione di (Z)-endoxifene. Oltre ai suoi potenti effetti anti-estrogeni, (Z)-endoxifene a concentrazioni più elevate ha dimostrato di colpire la PKCß1, una nota proteina oncogena.

Il (Z)-endoxifene sembra anche fornire effetti agonistici ossei simili o addirittura superiori, con effetti proliferativi endometriali minimi o nulli rispetto al tamoxifene. Atossa sta sviluppando una formulazione orale brevettata di (Z)-endoxifene che non richiede il metabolismo epatico per raggiungere le concentrazioni terapeutiche ed è incapsulata per bypassare lo stomaco, in quanto le condizioni acide dello stomaco convertono una percentuale maggiore di (Z)-endoxifene nell'inattivo (E)-endoxifene. Il (Z)-endoxifene di Atossa ha dimostrato di essere ben tollerato negli studi di Fase 1 e in un piccolo studio di Fase 2 su donne con cancro al seno.

Il (Z)-endoxifene è attualmente studiato in quattro studi di Fase 2: uno in donne sane con densità mammaria misurabile, uno in donne con diagnosi di carcinoma duttale in situ e altri due studi, tra cui lo studio EVANGELINE in donne con carcinoma mammario ER+/HER2-. Il (Z)-endoxifene di Atossa è protetto da tre brevetti statunitensi rilasciati e da numerose domande di brevetto in corso.