Bayer AG e Asklepios BioPharmaceutical, Inc. hanno presentato i risultati dello studio clinico di Fase Ib della durata di 18 mesi per AB-1005, una terapia genica sperimentale per il trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson (PD).1,2 I dati sono stati presentati al Meeting annuale dell'American Academy of Neurology 2024 a Denver, Colorado, USA. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, che era quello di valutare la sicurezza di una somministrazione bilaterale una tantum di AB-1005 direttamente nel putamen. Undici pazienti sono stati arruolati in due coorti, PD in fase lieve (6 pazienti) e PD in fase moderata (5 pazienti), in base alla tempistica della diagnosi clinica di PD e alla gravità dei sintomi di PD al momento dello screening dello studio.

Al 3 novembre 2023, sono stati segnalati 57 eventi avversi non gravi (AE) e 6 eventi avversi gravi (SAE). La maggior parte degli AE era transitoria e si trattava di eventi perioperatori previsti (< 1 mese dal trattamento). Questi includevano cefalea, tremore, discinesia, artralgia, dolore muscoloscheletrico al petto, affaticamento, COVID-19 e anomalie della risonanza magnetica (RM).

I 6 SAE riportati in 3 pazienti (n = 1 nella Coorte Lieve e n = 2 nella Coorte Moderata) sono stati tutti valutati come non correlati al trattamento dallo sperimentatore e dallo sponsor. Le infusioni bilaterali di AB-1005 nel putamen (fino a 1,8 ml) sono state ben tollerate, senza SAE associati alla terapia genica in sperimentazione o all'agente di contrasto. La somministrazione neurochirurgica di AB-1005 ha portato a una copertura del putamen del 63% ± 2%, superando l'obiettivo di una copertura superiore al 50% con AB-1005.

Le risonanze magnetiche post-operatorie programmate a 6 mesi hanno rivelato risultati di ipointensità T1 unilaterale asintomatica adiacente a 3 delle traiettorie di infusione putaminale. Il follow-up clinico fino a 5 anni dopo la somministrazione è in corso. La Movement Disorder Society-Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) è uno strumento riconosciuto a livello internazionale, utilizzato per valutare la gravità dei sintomi del PD, compresi quelli motori. La coorte Mild (n = 6) ha dimostrato una relativa stabilità dal basale a 18 mesi sia per i punteggi MDS-UPDRS Parte II delle Attività di Vita Quotidiana riferiti dal paziente, sia per i punteggi dell'Esame Motorio Parte III valutati dal medico, negli stati "ON" e "OFF" dei farmaci.

e negli stati "OFF" del trattamento farmacologico. I Diari motori PD riferiti dal paziente forniscono uno strumento per valutare lo stato motorio del paziente in un periodo prolungato di 3 giorni, poi normalizzato a un giorno di veglia di 16 ore.

La Coorte Mild (n = 5) ha mostrato una riduzione di -1,3 ore nel tempo di "Good ON?", un aumento di 0,2 ore nel tempo di "ON?" con discinesia fastidiosa e un aumento di 1,1 ore nel tempo di "OFF?

tempo di spegnimento. Un paziente della Coorte Lieve ha rifiutato di completare il diario dopo la somministrazione, mentre la discinesia fastidiosa e l'aumento del tempo di stato "OFF" in questa coorte sono stati determinati da un altro soggetto con un difetto genetico di significato patologico sconosciuto.

Si ritiene che questi fattori abbiano contribuito al peggioramento del tempo di stato "Good ON?" e del tempo di stato "OFF?" nell'arco di 18 mesi per la coorte Mild.

La dose giornaliera equivalente di levodopa (LEDD) è una misura sintetica di tutti i farmaci antiparkinsoniani assunti in un periodo di 24 ore. La Coorte Lieve aveva un LEDD più basso al basale rispetto alla Coorte Moderata e ha dimostrato un'ulteriore stabilità del LEDD nel corso di 18 mesi. I punteggi MDS-UPDRS per la Coorte Moderata (n = 5) hanno dimostrato un miglioramento medio (errore standard) della Parte II delle Attività della Vita Quotidiana di -3,8 (3,5) punti rispetto al basale, e miglioramenti della Parte III dell'Esame Motorio di ?20,4 (4,5) punti ?OFF?

e di 10,6 (3,6) punti "ON" rispetto al basale. La maggior parte dei pazienti con PD può percepire una riduzione di 3 punti dell'MDS-UPDRS Parte III, e il miglioramento di 20,4 punti osservato nello stato "OFF?

nella Coorte Moderata è considerato un grande effetto clinico. I diari motori per la Coorte Moderata hanno riportato un miglioramento di 2,2 ore nel tempo dello stato "Good ON?", clinicamente significativo; una riduzione di 0,5 ore nello stato "ON?

con discinesia fastidiosa; e una riduzione di 1,7 ore del tempo di stato "OFF". Ciò equivale a un aumento del 23,6% ± 11,8% del tempo di stato "Good ON?

e una diminuzione del 33,1% ± 17,4% del tempo di stato di "spegnimento" nella Coorte Moderata a 18 mesi. La Coorte Moderata ha dimostrato una riduzione progressiva dei farmaci dopaminergici dopo il trattamento, con una riduzione media di 258 ± 162 mg di LEDD dal basale.

In particolare, i miglioramenti motori dimostrati si sono verificati in presenza di un fabbisogno ridotto di levodopa. Questi risultati dimostrano che la maggior parte dei pazienti della Coorte Lieve ha raggiunto una stabilità clinica complessiva con pochi cambiamenti nei risultati dell'MDS-UPDRS e del Diario Motorio PD e che i partecipanti alla Coorte Moderata hanno ottenuto un miglioramento clinico motorio a 18 mesi. AskBio prevede di pubblicare i risultati dello studio a 18 mesi nel corso dell'anno.

Sulla base dei risultati top-line a 18 mesi sulla sicurezza e sugli effetti clinici presentati, è stato sviluppato uno studio di Fase II (REGENERATE PD), che dovrebbe iniziare ad arruolare i pazienti nel corso di quest'anno negli Stati Uniti, nell'Unione Europea e nel Regno Unito.