BeiGene ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il suo inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi)BRUKINSA (zanubrutinib) per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC) o linfoma linfocitico di piccole dimensioni (SLL). L'approvazione statunitense si basa su due studi clinici globali di Fase 3 che dimostrano un'efficacia superiore e un profilo di sicurezza favorevole per BRUKINSA nella LLC: con un follow-up mediano di 26,2 mesi nello studio SEQUOIA, BRUKINSA ha dimostrato un beneficio significativo in termini di PFS rispetto a bendamustina più rituximab (HR 0,42, [95% CI: 0,28, 0,63], P < 0,0001), come valutato da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC) nel trattamento di prima linea. BRUKINSA ha raggiunto un tasso di risposta globale superiore rispetto a ibrutinib nel contesto del trattamento recidivato/refrattario (R/R) (ORR 80,4% vs 72,9%, P=0,0264), come valutato da un IRC nello studio ALPINE.

Il profilo di sicurezza generale di BRUKINSA negli studi ALPINE e SEQUOIA era coerente con gli studi precedenti. Nella popolazione di sicurezza raggruppata dei pazienti affetti da LLC che hanno ricevuto BRUKINSA nel corso del programma di sviluppo clinico (N=1.550), le reazioni avverse più comuni (=30%) sono state la diminuzione della conta dei neutrofili (42%), l'infezione del tratto respiratorio superiore (39%), la diminuzione della conta piastrinica (34%), l'emorragia (30%) e il dolore muscoloscheletrico (30%). L'analisi finale PFS predefinita dello studio ALPINE, che ha dimostrato un'efficacia superiore e un profilo di sicurezza cardiaca favorevole per BRUKINSA rispetto a IMBRUVICA nei pazienti con CLL R/R, è stata presentata in una sessione di late-breaking al 64° Meeting Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) e pubblicata contemporaneamente su The New England Journal of Medicine.

Con un follow-up mediano di 29,6 mesi, BRUKINSA ha dimostrato una PFS superiore rispetto a ibrutinib nei pazienti con CLL R/R (HR: 0,65 [95% CI, 0,49-0,86] P=0,0024, sia per lo sperimentatore che per l'IRC). Inoltre, BRUKINSA ha dimostrato un profilo di sicurezza cardiaca favorevole, con tassi significativamente più bassi di fibrillazione/flutter atriale (5,2% vs 13,3%) e zero decessi dovuti a disturbi cardiaci con BRUKINSA rispetto ai sei con ibrutinib (0% vs 1,9%).

ALPINE è uno studio globale randomizzato di Fase 3 (NCT03734016) che confronta BRUKINSA con ibrutinib in pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria o SLL. Nello studio, un totale di 652 pazienti in Europa (60%), Stati Uniti (17%), Cina (14%) e Nuova Zelanda e Australia (9%) sono stati randomizzati in due bracci, con il primo braccio che ha ricevuto BRUKINSA (160 mg per via orale due volte al giorno) e il secondo braccio che ha ricevuto ibrutinib (420 mg per via orale una volta al giorno) fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. L'endpoint primario dell'ORR, definito dalla non inferiorità prespecificata di BRUKINSA rispetto ad ibrutinib, è stato valutato dallo sperimentatore e dall'IRC utilizzando le linee guida iwCLL 2008 modificate, con la modifica per la linfocitosi correlata al trattamento per i pazienti con LLC, e secondo la Classificazione di Lugano per il linfoma non-Hodgkin per i pazienti con SLL.

Sono stati eseguiti test gerarchici prespecificati di non inferiorità seguiti da superiorità in ORR, come valutato dallo sperimentatore e dall'IRC. Gli endpoint secondari chiave includono la PFS e il tasso di eventi di fibrillazione o flutter atriale; altri endpoint secondari includono la durata della risposta, la sopravvivenza globale e l'incidenza di eventi avversi. I risultati dello studio intermedio ALPINE sono stati pubblicati online sul Journal of Clinical Oncology nel novembre 2022 e l'analisi finale della PFS predefinita è stata presentata in una sessione di late-breaking al 64° Meeting annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) e pubblicata simultaneamente sul New England Journal of Medicine.

SEQUOIA è uno studio globale di Fase 3, randomizzato, multicentrico (NCT03336333), progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di BRUKINSA rispetto a bendamustina + rituximab (B+R) nei pazienti con CLL o SLL naïve al trattamento. Lo studio è composto da tre coorti: Coorte 1 (n=479): randomizzata 1:1 a ricevere BRUKINSA (n=241) o B+R (n=238) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, in pazienti non portatori di del(17p); i dati di questo gruppo comprendono l'endpoint primario; Coorte 2 (n=110): pazienti con del(17p) che ricevono BRUKINSA come monoterapia; e Coorte 3 (arruolamento in corso): pazienti con del(17p) o variante TP53 patogena che ricevono BRUKINSA in combinazione con venetoclax. I pazienti con del(17p) non sono stati randomizzati alla Coorte 1, in quanto sperimentano esiti clinici scarsi e scarsa risposta alla chemioimmunoterapia.

L'endpoint primario dello studio è la PFS valutata dall'IRC. Gli endpoint secondari comprendono la PFS valutata dallo sperimentatore, l'ORR valutato dall'IRC e dallo sperimentatore, la sopravvivenza globale, la PFS e l'ORR nei pazienti con del(17p) e la sicurezza. I risultati della Coorte 2 (Braccio C), che rappresenta i pazienti ad alto rischio trattati con la monoterapia BRUKINSA, sono stati presentati al 62° Meeting Annuale ASH nel dicembre 2020.

Questa coorte di pazienti con del(17p) ha ottenuto un'efficacia significativa, con una PFS a 18 mesi del 90,6%, secondo la valutazione dello sperimentatore. I risultati completi dello studio sono stati pubblicati su Lancet Oncology.