BioMarin Pharmaceutical Inc. ha annunciato i risultati positivi di oltre tre anni di follow-up dello studio globale di Fase 3 GENEr8-1 in corso su ROCTAVIANTM (valoctocogene roxaparvovec), una terapia genica sperimentale una tantum per il trattamento di adulti con emofilia A grave. Si tratta dello studio globale di Fase 3 più ampio e più lungo finora condotto su qualsiasi terapia genica nell'emofilia, con 134 partecipanti. I valori P per tutti i confronti degli endpoint primari e secondari sono stati < 0,001 e comprendono l'intero periodo di trattamento. In risposta alla richiesta della U.S. Food and Drug Administration (FDA) e in linea con la guida della FDA per altri studi di terapia genica per l'emofilia, BioMarin ha analizzato anche il tasso di sanguinamento annualizzato per tutti i sanguinamenti, indipendentemente dal fatto che questi sanguinamenti siano stati trattati con la sostituzione del Fattore VIII esogeno. I risultati di questa analisi sono stati simili a quelli riportati nella tabella precedente. Nell'Anno 3, l'ABR medio/mediano per tutti i sanguinamenti è stato di 1,4/0,0, e nell'Anno 4 l'ABR medio/mediano per tutti i sanguinamenti è stato di 1,6/1,0. Al termine dell'Anno 3, il 92% dei pazienti è rimasto senza profilassi. I pazienti che sono tornati alla profilassi con Fattore VIII o emicizumab lo hanno fatto in modo sicuro. BioMarin prevede di presentare ulteriori dati di questo studio ai prossimi meeting medici. Progressi commerciali in Europa: Come l'azienda ha indicato in precedenza, BioMarin sta puntando ad accordi basati sui risultati (OBA) con i tre grandi gruppi di assicurazione sanitaria che rappresentano circa l'80% delle vite tedesche. L'azienda ha concluso un OBA con uno dei tre. L'azienda prevede di firmare altri accordi nelle prossime settimane in Germania e continua a portare avanti il lancio europeo di ROCTAVIAN paese per paese, compresi gli incontri con le autorità in Francia e la presentazione del dossier di rimborso in Italia. Per i pazienti coperti, gli accordi prevedono test diagnostici di accompagnamento e il rimborso di ROCTAVIAN, consentendo ai medici di prescrivere e ai pazienti di essere trattati con la terapia. Gli OBA in Germania sono accordi pluriennali che coprono il rischio di ritorno dei pazienti alla profilassi attraverso l'impegno finanziario diretto di BioMarin, in cambio di un pagamento anticipato sostanziale e completo. Sicurezza di Valoctocogene Roxaparvovec: Complessivamente, ad oggi, una singola dose da 6e13 vg/kg di valoctocogene roxaparvovec è stata ben tollerata, senza eventi avversi (AE) correlati al trattamento ad insorgenza ritardata. Nell'Anno 3, non sono emersi nuovi eventi avversi gravi correlati al trattamento o di Grado 3 attribuiti a valoctocogene roxaparvovec o all'uso di corticosteroidi. Gli AE più comuni associati a valoctocogene roxaparvovec si sono verificati precocemente e hanno incluso reazioni transitorie associate all'infusione e un aumento da lieve a moderato degli enzimi epatici, senza sequele cliniche di lunga durata. L'innalzamento dell'alanina aminotransferasi (ALT), un test di laboratorio della funzione epatica, è rimasto la reazione avversa al farmaco più comune. Altre reazioni avverse hanno incluso l'innalzamento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (101 partecipanti, 63%), nausea (55 partecipanti, 34%), mal di testa (54 partecipanti, 34%) e affaticamento (44 partecipanti, 28%). Nessun partecipante ha sviluppato inibitori del Fattore VIII, eventi tromboembolici o neoplasie associate al valoctocogene roxaparvovec. Stato regolatorio:
Questi dati saranno condivisi con la FDA nell'ambito della revisione in corso dell'agenzia della richiesta di licenza biologica (BLA) di ROCTAVIAN. La data del PDUFA è il 31 marzo 2023, soggetta a una possibile estensione da parte dell'agenzia. Inoltre, l'FDA ha completato un'ispezione pre-licenza dell'impianto di produzione all'inizio di dicembre. BioMarin ha fornito le risposte ai commenti e alle osservazioni ricevute al termine dell'ispezione e l'azienda ritiene che tutti siano risolvibili. La FDA ha concesso la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT) a valoctocogene roxaparvovec nel marzo 2021. RMAT è un programma accelerato destinato a facilitare lo sviluppo e la revisione di terapie di medicina rigenerativa, come valoctocogene roxaparvovec, che si prevede rispondano a un'esigenza medica non soddisfatta in pazienti affetti da gravi patologie. La designazione RMAT è complementare alla Breakthrough Therapy Designation, che l'azienda ha ricevuto per valoctocogene roxaparvovec nel 2017. Oltre alla designazione RMAT e alla designazione Breakthrough Therapy, valoctocogene roxaparvovec di BioMarin ha ricevuto anche la designazione di farmaco orfano dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dalla FDA per il trattamento dell'emofilia A grave. La designazione di farmaco orfano è riservata ai farmaci che trattano malattie rare, pericolose per la vita o cronicamente debilitanti. La Commissione Europea (CE) ha concesso l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio della terapia genica valoctocogene roxaparvovec con il marchio ROCTAVIAN il 24 agosto 2022. Descrizione dello studio GENEr8-1: Lo studio globale di Fase 3 GENEr8-1 valuta la superiorità di valoctocogene roxaparvovec alla dose di 6e13 vg/kg rispetto all'attuale standard di cura, la terapia profilattica con FVIII. Tutti i partecipanti allo studio avevano un'emofilia A grave al basale, definita come inferiore o uguale a 1 UI/dL di attività del Fattore VIII. Lo studio comprendeva 134 partecipanti totali, tutti con un minimo di 36 mesi di follow-up al momento del taglio dei dati.I primi 22 partecipanti sono stati arruolati direttamente nello studio di Fase 3, 17 dei quali erano HIV-negativi e avevano ricevuto la dose almeno 48 mesi o 4 anni prima della data di taglio dei dati.I restanti 112 partecipanti (popolazione rollover) hanno completato almeno sei mesi in uno studio separato non interventistico per valutare prospetticamente gli episodi di sanguinamento, l'uso del Fattore VIII e la qualità di vita correlata alla salute durante la profilassi del Fattore VIII, prima di passare a ricevere un'infusione singola di valoctocogene roxaparvovec nello studio GENEr8-1. Programma clinico robusto: BioMarin ha in corso diversi studi clinici nel suo programma completo di terapia genica per il trattamento dell'emofilia A grave. Oltre allo studio globale di Fase 3 GENEr8-1 e allo studio di Fase 1/2 di escalation della dose in corso, l'azienda sta conducendo anche uno studio di Fase 3, a braccio singolo, in aperto, per valutare l'efficacia e la sicurezza di valoctocogene roxaparvovec alla dose di 6e13 vg/kg con corticosteroidi profilattici nelle persone con emofilia A grave (Studio 270-303). Sono in corso anche uno Studio di Fase 1/2 con la dose di 6e13 vg/kg di valoctocogene roxaparvovec nelle persone con emofilia A grave con anticorpi AAV5 preesistenti (Studio 270-203) e uno Studio di Fase 1/2 con la dose di 6e13 vg/kg di valoctocogene roxaparvovec nelle persone con emofilia A grave con inibitori del Fattore VIII attivi o precedenti (Studio 270-205). Informazioni sull'emofilia A: l'emofilia A, chiamata anche carenza di Fattore VIII o emofilia classica, è una malattia genetica legata all'X causata dalla mancanza o dal difetto del Fattore VIII, una proteina della coagulazione. Sebbene si trasmetta dai genitori ai figli, circa 1/3 dei casi è causato da una mutazione spontanea, una nuova mutazione che non è stata ereditata. Circa 1 persona su 10.000 ha l'emofilia A.