Blueprint Medicines Corporation ha annunciato i dati aggiornati della parte di Fase 1 di escalation della dose in corso dello studio clinico VELA di BLU-222, un inibitore CDK2 sperimentale, altamente selettivo e potente, in combinazione con ribociclib e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale/recettore del fattore di crescita epidermico umano 2-negativo (HR+/HER2-). I dati, che segnano i primi risultati clinici promettenti per un inibitore di CDK2 in combinazione con un inibitore di CDK4/6 approvato, saranno presentati al 2024 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting il 2 giugno 2024. Risultati aggiornati dello studio di Fase 1/2 VELA: Sulla base dei dati clinici positivi sulla monoterapia di BLU-222 riportati in precedenza, nello studio VELA è stato avviato un braccio di escalation della dose di combinazione per valutare la sicurezza e l'attività clinica di BLU-222 in combinazione con ribociclib, un inibitore di CDK4/6 approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato o metastatico, e fulvestrant, un antagonista del recettore degli estrogeni comunemente utilizzato.

Alla data di chiusura dei dati, 19 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- che erano progredite con precedenti inibitori CDK4/6 sono state trattate con 100 mg a 400 mg due volte al giorno (BID) di BLU-222 più 400 mg una volta al giorno (QD) di ribociclib e in combinazione con fulvestrant. La combinazione di BLU-222, ribociclib e fulvestrant è stata ben tollerata a tutti i livelli di dose di BLU-222 testati. Non sono state segnalate tossicità limitanti la dose, eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento o interruzioni del trattamento correlate a BLU-222.

Gli AE ematologici e gastrointestinali correlati al trattamento sono stati generalmente lievi. La dose di combinazione massima tollerata non è stata identificata e l'escalation della dose di combinazione è in corso. I dati farmacocinetici hanno mostrato un'esposizione proporzionale alla dose di BLU-222, con una copertura sostenuta al di sopra della concentrazione efficace prevista al livello di dose di 400 mg BID.

Inoltre, la combinazione di BLU-222 con ribociclib e fulvestrant non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulle esposizioni ai singoli farmaci. L'attività clinica preliminare ha mostrato riduzioni convincenti della timidina chinasi 1 (TK1) e del DNA tumorale circolante (ctDNA), biomarcatori che hanno dimostrato di essere predittivi di benefici clinici. La TK1, un biomarcatore della proliferazione tumorale, ha avuto la riduzione più profonda tra i pazienti trattati con BLU-222 400 mg BID, ribociclib 400 mg QD e in combinazione con fulvestrant, ed è stata correlata in modo statisticamente significativo all'esposizione a BLU-222.

Tutte le pazienti con ctDNA valutabile, un biomarcatore del carico tumorale, trattate con il regime di combinazione BLU-222 400 mg BID hanno mostrato riduzioni del ctDNA. Le prime prove di beneficio clinico includono una risposta parziale non confermata in una paziente che in precedenza era progredita dopo sei linee di terapia nel contesto metastatico, compresi i precedenti palbociclib e trastuzumab deruxtecan. Questi dati evidenziano l'impatto dell'inibizione di CDK2 quando BLU-222 viene combinato con altre terapie.