Bristol Myers Squibb ha annunciato che la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l'approvazione accelerata per KRAZATI® (adagrasib) in combinazione con cetuximab come opzione di trattamento mirato per i pazienti adulti con carcinoma colorettale (CRC) localmente avanzato o metastatico KRASG12C-mutato, come determinato da un test approvato dalla FDA, che hanno ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata in base ai risultati del tasso di risposta obiettiva (ORR) e della durata della risposta (DOR). Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione di un beneficio clinico in uno studio di conferma.

L'approvazione si basa sui risultati delle coorti dello studio di Fase 1/2 KRYSTAL-1 in aperto, che ha valutato KRAZATI (600 mg in compresse somministrate per via orale due volte al giorno) in combinazione con cetuximab in 94 pazienti con CRC pesantemente pretrattato che presentavano una mutazione KRASG12C. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, con un ORR confermato del 34% (n=94, 95% CI: 25-45) per KRAZATI con cetuximab, tutte risposte parziali. La DOR mediana, uno degli endpoint secondari, era di 5,8 mesi (95% CI: 4,2-7,6).

Le attuali opzioni di cura standard di ultima linea comportano tassi di risposta limitati (ORR 1-6%) dopo la progressione della chemioterapia ± inibitori VEGF/VEGFR. KRAZATI è associato alle seguenti avvertenze e precauzioni: Reazioni avverse gastrointestinali, tra cui diarrea, nausea e vomito, prolungamento dell'intervallo QTc, epatotossicità e malattia polmonare interstiziale (ILD)/pneumonite. Nel 2022, l'FDA ha concesso la designazione di terapia innovativa per KRAZATI in combinazione con cetuximab per i pazienti con CRC avanzato mutato in KRASG12C, il cui tumore è progredito dopo un precedente trattamento con determinate chemioterapie e una terapia anti-VEGF.

KRAZATI è un inibitore irreversibile di KRASG12C con una lunga emivita (23 ore), una farmacocinetica (PK) dose-dipendente e una penetrazione nel sistema nervoso centrale (SNC) che, in combinazione con cetuximab, può migliorare l'inibizione della segnalazione KRAS-dipendente o superare il feedback adattativo. L'azienda ha stretto una partnership con QIAGEN per sviluppare una diagnostica di accompagnamento (CDx) basata sui tessuti per KRAZATI, che è ora disponibile. KRAZATI è un marchio registrato di Mirati Therapeutics Inc.

KRYSTAL-1 è uno studio di Fase 1/2 in aperto, multicentrico, con coorte di espansione multipla, per determinare la sicurezza e l'efficacia di KRAZATI nei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) in stadio avanzato che presentano una metamutazione KRASG12. L'endpoint primario per la coorte di Fase 2 dello studio KRYSTAL-1 era il tasso di risposta obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (DOR).

Lo studio KRYSTAL-1 è stato finanziato da Mirati Therapeutics Inc.