Citius Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato che la ricerca preclinica su LYMPHIR ("denileukin diftitox" o "E7777") è stata pubblicata su Frontiers in Immunology1, una rivista leader nel settore dell'immunologia. L'articolo riporta i risultati positivi di uno studio preclinico che ha dimostrato che denileukin diftitox in combinazione con un inibitore del checkpoint anti-PD-1 è più efficace nel trattamento dei tumori solidi (fegato e colon) rispetto alla sola terapia. I dati di questo studio hanno contribuito alla progettazione e al regime di dosaggio di due studi di Fase 1 avviati dai ricercatori e attualmente in corso presso l'Università di Pittsburgh e l'Università del Minnesota.

Negli ultimi anni, uno dei progressi più importanti nella gestione dei tumori solidi è stato l'uso della terapia con anticorpi anti-PD-1/PDL1. Tuttavia, l'efficacia del trattamento è variata e non tutti i tumori o i pazienti rispondono con una sensibilità equivalente al trattamento. Il ruolo principale dell'immunoterapia oncologica mirata alle Treg è quello di esaurire transitoriamente le cellule Treg.

Si ritiene che le cellule T regolatorie (Tregs) nel microambiente tumorale svolgano un ruolo importante nella resistenza dei pazienti all'immunoterapia anti-PD-1. Prendere di mira le Treg con LYMPHIR durante il trattamento con inibitori del checkpoint anti-PD1/PDL1 può cambiare le dinamiche del microambiente immunitario, compresa la sensibilità all'anti-PD-1, in situazioni in cui le Treg sono prominenti. Di conseguenza, l'innovativo studio preclinico ha valutato se l'aggiunta di LYMPHIR migliora l'efficacia della terapia anticorpale anti-PD-1.

Per condurre lo studio sono stati utilizzati modelli di tumori solidi murini in fase sincenica, come il tumore del colon CT-26 e il tumore del fegato H22. Risultati chiave dello studio: Il bersaglio delle Treg utilizzando LYMPHIR in combinazione con l'anti-PD-1 (in sequenza o in concomitanza) ha dimostrato un'attività antitumorale significativa e ha mirato e depauperato transitoriamente le Treg nel microambiente tumorale. Il trattamento combinato è stato più efficace della monoterapia con uno dei due farmaci da solo.

La terapia combinata è stata ben tollerata e ha migliorato significativamente la sopravvivenza a lungo termine negli animali portatori di tumori solidi. Informazioni sugli studi avviati dai ricercatori: Uno studio di Fase 1 è in corso presso l'University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Hillman Cancer Center. Si tratta di uno studio di Fase 1/1b, in aperto, per esaminare la sicurezza e l'efficacia di un regime combinato di pembrolizumab con la deplezione delle cellule T-regolatorie tramite denileukin diftitox in pazienti con diagnosi di tumori solidi ricorrenti o metastatici.

(Titolo: L'efficacia della deplezione delle cellule T-regolatorie con E7777 combinata con l'inibitore del checkpoint immunitario, pembrolizumab, nei tumori solidi ricorrenti o metastatici: Studio di fase I/II. NCT05200559). Lo studio si compone di due parti.

La Parte I è uno studio di escalation della dose di quattro coorti (3,6,9,12 mcg di LYMPHIR) e si prevede di arruolare 18-30 pazienti. La Parte II è uno studio di espansione della dose di circa 40 pazienti per valutare la sicurezza e la tollerabilità della dose di combinazione raccomandata di LYMPHIR e pembrolizumab (per includere le coorti di cancro ovarico e di cancro MSI-H). Lo studio analizzerà anche l'alterazione del microambiente immunitario all'interno dei tumori e del sangue periferico.

Gli endpoint secondari comprendono la risposta obiettiva (risposta completa più risposta parziale), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. È stato avviato anche uno studio di Fase 1 presso l'Università del Minnesota, Masonic Cancer Center. Si tratta di uno studio in aperto a braccio singolo, con un arruolamento stimato di 20 partecipanti ai quali verrà somministrata denileukina diftitox prima di ricevere le terapie con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T).

Lo studio di Fase 1 consiste in due componenti: la ricerca della dose per stabilire la dose massima tollerata (MTD) di denileukin diftitox in combinazione con le terapie CAR-T e una componente di estensione per fornire una stima dell'efficacia a tale MTD. (Titolo: Studio di fase I/II con l'uso di E7777 per migliorare la deplezione delle cellule T regolatorie prima della terapia CAR-T per il linfoma a cellule B recidivato/refrattario (DLBCL) NCT04855253).