Denali Therapeutics Inc. ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha selezionato DNL126 per la partecipazione al Programma Pilota START (Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics). DNL126 è una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale progettata per attraversare la BBB per il potenziale trattamento della MPS IIIA (sindrome di Sanfilippo di tipo A). La FDA ha annunciato il Programma Pilota START il 29 settembre 2023, con lo scopo dichiarato di accelerare ulteriormente il ritmo di sviluppo di nuovi prodotti farmacologici e biologici destinati a soddisfare un'esigenza medica insoddisfatta come trattamento di una malattia rara.

Ai partecipanti selezionati del Programma Pilota START viene offerta l'opportunità di ottenere una consulenza frequente e di impegnarsi in una comunicazione ad hoc più rapida con il personale di revisione dell'FDA per affrontare problemi di sviluppo specifici del prodotto. Il pilota START e le metriche sono basate su milestone e concordate tra la FDA e lo sponsor. La selezione iniziale per lo START prevedeva di includere fino a sei programmi idonei (tre ciascuno) dell'Ufficio Prodotti Terapeutici del Centro per la Valutazione e la Ricerca Biologica (CBER) dell'FDA e dell'Ufficio Nuovi Farmaci del Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER).

Denali sta conducendo uno studio di Fase 1/2 su DNL126 per i bambini affetti da MPS IIIA, che ha generato un grande interesse da parte della comunità MPS IIIA, per la quale non esistono opzioni terapeutiche approvate. In qualità di partecipante selezionato allo START, Denali prevede che il maggiore livello di impegno faciliterà l'allineamento sul percorso di sviluppo più efficiente per sostenere, in ultima analisi, una domanda di commercializzazione per il DNL126 nella MPS IIIA. Denali sta anche sviluppando tividenofusp alfa (DNL310) come potenziale trattamento per le persone affette da MPS II (sindrome di Hunter) e prevede di completare l'arruolamento dello studio di Fase 2/3 COMPASS quest'anno.

Data la fase avanzata di sviluppo del programma, Denali non ha fatto richiesta di START per tividenofusp alfa. La FDA ha concesso la designazione Fast Track a tividenofusp alfa, il che facilita anche una maggiore comunicazione e un maggiore impegno con la FDA specificamente per questo programma. La MPS III, chiamata anche sindrome di Sanfilippo, è una rara malattia genetica da accumulo lisosomiale che causa neurodegenerazione.

Esistono quattro tipi principali di MPS III, a seconda dell'enzima colpito. Il tipo A è causato da difetti genetici che determinano una riduzione dell'attività della N-sulfoglucosamina sulfoidrolasi (SGSH), un enzima responsabile della degradazione dell'eparan solfato nel lisosoma. Non esistono trattamenti approvati per la MPS IIIA.

DNL126 (ETV:SGSH) è una terapia sostitutiva della N-sulfoglucosamina sulfoidrolasi (SGSH) sperimentale, somministrata per via endovenosa e abilitata al veicolo di trasporto enzimatico (ETV), progettata per attraversare la BBB attraverso la transcitosi mediata dal recettore nel cervello e per consentire un'ampia diffusione di SGSH nelle cellule e nei tessuti di tutto il corpo, con l'obiettivo di affrontare le manifestazioni comportamentali, cognitive e fisiche della MPS IIIA. Denali sta conducendo uno studio multicentrico, in aperto, di Fase 1/2 per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia clinica esplorativa di DNL126 nei partecipanti con MPS IIIA. Il periodo di studio principale è di circa 6 mesi ed è seguito da un'estensione in aperto per circa 18 mesi.

Tividenofusp alfa (DNL310) è una proteina di fusione composta da iduronato 2-solfatasi (IDS) fusa con il veicolo di trasporto enzimatico (ETV) di proprietà di Denali, progettato per attraversare la BBB attraverso la transcitosi mediata dal recettore nel cervello e per consentire un'ampia diffusione di IDS nelle cellule e nei tessuti di tutto il corpo, con l'obiettivo di affrontare le manifestazioni comportamentali, cognitive e fisiche della MPS II. Nel marzo 2021, la Food and Drug Administration statunitense ha concesso la designazione Fast Track a DNL310 per il trattamento dei pazienti con MPS II. Nel maggio 2022, l'Agenzia Europea dei Medicinali ha concesso a DNL310 la designazione di Medicinale Prioritario.

DNL310 è un prodotto candidato alla sperimentazione e non è stato approvato da alcuna Autorità sanitaria. Sulla base di dati clinici e preclinici di supporto, Denali sta arruolando lo studio di Fase 2/3 COMPASS in Nord America, Sud America ed Europa. Lo studio di Fase 2/3 COMPASS prevede l'arruolamento di 54 partecipanti con MPS II con e senza malattia neuronopatica.

I partecipanti sono randomizzati 2:1 per ricevere rispettivamente tividenofusp alfa (DNL310) o idursulfase. La coorte A comprende bambini da 2 a 6 anni con malattia neuronopatica; la coorte B comprende bambini da 6 a 17 anni senza malattia neuronopatica. Al completamento dello studio di Fase 1/2 in corso e insieme ai dati dello studio globale COMPASS, questo pacchetto di dati combinato è destinato a sostenere la registrazione.

La barriera emato-encefalica è essenziale per mantenere il microambiente del cervello e proteggerlo dalle sostanze nocive e dagli agenti patogeni che circolano nel flusso sanguigno. Storicamente, la barriera emato-encefalica ha posto sfide significative allo sviluppo di farmaci per le malattie del sistema nervoso centrale, impedendo alla maggior parte dei farmaci di raggiungere il cervello in concentrazioni terapeuticamente rilevanti. La piattaforma Transport Vehicle di Denali è una tecnologia proprietaria progettata per veicolare efficacemente molecole terapeutiche di grandi dimensioni, come anticorpi, enzimi, proteine e oligonucleotidi, attraverso la barriera emato-encefalica dopo la somministrazione endovenosa.

La tecnologia del Veicolo di Trasporto si basa su domini Fc ingegnerizzati che si legano a specifici recettori di trasporto naturali, come i recettori della transferrina, che sono espressi nella barriera emato-encefalica e trasportano il Veicolo di Trasporto e il suo carico terapeutico al cervello attraverso la transcitosi mediata dal recettore. Nei modelli animali, gli anticorpi e gli enzimi ingegnerizzati con la tecnologia del Veicolo di Trasporto dimostrano un'esposizione cerebrale da 10 a 30 volte superiore rispetto ad anticorpi ed enzimi simili senza questa tecnologia. Una migliore esposizione e un'ampia distribuzione nel cervello possono aumentare l'efficacia terapeutica, consentendo il raggiungimento diffuso di concentrazioni terapeuticamente rilevanti dei candidati prodotti.