Denali Therapeutics Inc. ha annunciato che nuovi dati a lungo termine da uno studio clinico di Fase 1/2 in corso di DNL310 (ETV:IDS) saranno presentati il 10 febbraio 2022 al WORLDSymposium™. DNL310 è una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale per il trattamento del sistema nervoso centrale (CNS) e delle manifestazioni periferiche della MPS II (sindrome di Hunter). I dati dello studio di fase 1/2 presentati al WORLDSymposium comprendono dati di biomarcatori a lungo termine fino alle settimane 49 e 24 dalla coorte A e B, rispettivamente; dati di risultati clinici attraverso le coorti A e B alla settimana 24; e dati di sicurezza fino alle settimane 56 e 39 dalle coorti A e B, rispettivamente. Tutti i pazienti hanno la malattia MPS II neuronopatica, tranne un paziente con malattia MPS II non neuronopatica nella coorte B. L'età mediana dei pazienti è di 6 anni in entrambe le coorti, con i pazienti più giovani di 5 e 2 anni nelle coorti A e B, rispettivamente. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi settimanali per via endovenosa di DNL310 il giorno 1 dello studio dopo essere passati dalla terapia enzimatica sostitutiva dell'idursulfasi. Le principali differenze tra le coorti includono l'esplorazione di diversi livelli di dose e gruppi di età, con pazienti più giovani eleggibili per la coorte B. Nelle coorti A (n=5) e B (n=15), tutti i pazienti avevano livelli normalizzati di eparan solfato nel liquido cerebrospinale (CSF) entro la settimana 24 di trattamento con DNL310, che sono stati sostenuti in tutti i 5 pazienti della coorte A alla settimana 49. Una risposta rapida è stata osservata nella maggior parte dei pazienti dopo 4-6 dosi settimanali per via endovenosa di DNL310, anche in pazienti con regimi di dosaggio inferiori di DNL310. Questi risultati sono coerenti con un robusto ed efficiente attraversamento della BBB da parte di DNL310 e un'attività duratura nel SNC. Inoltre, il declino osservato nel solfato di eparano e dermatano nelle urine, così come il solfato di dermatano nel CSF, era coerente con l'aumento dell'attività periferica e centrale con DNL310 rispetto allo standard di cura, rispettivamente. I dati esplorativi sui biomarcatori lipidici lisosomiali CSF hanno mostrato ulteriori riduzioni con una maggiore durata del trattamento con DNL310, coerentemente con una migliore funzione lisosomiale. Nelle coorti A e B, i livelli di ganglioside GM3 CSF sono diminuiti dal basale, con livelli di ganglioside GM3 CSF normalizzati evidenti in tutti i 5 pazienti della coorte A alla settimana 49, e in 9 dei 12 pazienti della coorte B alla settimana 24 (3 dei 15 pazienti totali della coorte B non avevano raggiunto la settimana 24 al momento del taglio dei dati nel settembre 2021). Inoltre, i dati esplorativi preliminari disponibili su altri biomarcatori della funzione lisosomiale hanno dimostrato riduzioni dei livelli di glucosilceramide (GlcCer) in tutte le coorti A e B alla settimana 24 e riduzioni dei livelli di altri biomarcatori lipidici lisosomiali tra cui il bis(monoacilcerolo)-fosfato (BMP), GM2 e glucosilsfingosina nella coorte A a 24 settimane. I dati esplorativi sui risultati clinici alla settimana 24 dalla coorte A (n=5), e ora includendo la coorte B (n=12; 3 dei 15 pazienti totali non avevano raggiunto la settimana 24 al momento del taglio dei dati nel settembre 2021), suggeriscono un miglioramento dei sintomi clinici e delle funzioni nella maggior parte dei pazienti come riportato dagli investigatori e dai genitori/caregiver. Sulla base delle scale Global Impression of Change [Clinician Global Impression of Change (CGI-C) e Parent/Caregiver Global Impression of Change (PGI-C)], che sono scale di valutazione standardizzate utilizzate per misurare il cambiamento e modificate per misurare i domini specifici colpiti dalla MPSII, i dati hanno mostrato un miglioramento clinico nei sintomi generali della MPS II, nelle abilità cognitive e nel comportamento dal basale. Il profilo di sicurezza di DNL310, che ora include dati fino alle settimane 56 e 39 dalle coorti A e B, rispettivamente, rimane coerente con la terapia enzimatica sostitutiva standard di cura. DNL310 è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi più comuni legati al trattamento sono state le reazioni legate all'infusione (IRR). Le IRR si sono verificate in 15 pazienti su 20 (75%): la maggior parte aveva IRR lievi (n=6) o moderate (n=8), e 1 paziente aveva IRR gravi. La maggior parte delle IRR si è verificata durante le prime 12 settimane di studio; la frequenza delle IRR è diminuita con il dosaggio cronico, anche nei pazienti che hanno aumentato la dose fino a 30 mg/kg. Un totale di 4 eventi avversi gravi (SAE) sono stati riportati: 1 SAE segnalato in precedenza per un paziente arruolato nella coorte A sulla base di un IRR lieve; 2 SAE segnalati in precedenza in un paziente arruolato nella coorte B sulla base di IRR gravi; e 1 SAE in un paziente della coorte B ricoverato per costipazione. Le SAE si sono risolte e tutti e tre i pazienti stanno continuando lo studio. Non ci sono state anormalità o tendenze degne di nota nelle valutazioni di laboratorio sulla sicurezza, ad eccezione dell'anemia lieve o moderata precedentemente riportata in 4 dei 20 pazienti. L'anemia si è stabilizzata (n=2) o risolta (n=2) continuando il trattamento con DNL310. Tutti gli altri eventi avversi legati al trattamento sono stati lievi o moderati. Lo studio continua senza modifiche in seguito alla raccomandazione di un comitato indipendente di monitoraggio dei dati nell'ottobre 2021. Sulla base della forza dei dati clinici e preclinici fino ad oggi, Denali prevede di avviare uno studio potenzialmente registrabile di Fase 2/3 con DNL310 con l'obiettivo di dimostrare l'efficacia e la sicurezza in partecipanti con MPS II neuronopatica e non neuronopatica. Lo studio è progettato per arruolare due coorti di partecipanti maschi e femmine con una diagnosi confermata di MPS II. La coorte A arruolerà partecipanti neuronopatici dai 2 ai 6 anni e la coorte B arruolerà partecipanti non neuronopatici dai 6 ai 17 anni. I partecipanti eleggibili devono aver ricevuto una terapia enzimatica sostitutiva di mantenimento e aver tollerato un minimo di 4 mesi di terapia con idursulfase durante il periodo immediatamente precedente allo screening. I partecipanti saranno randomizzati 2 a 1 per ricevere DNL310 o standard di cura (idursulfase), rispettivamente. I periodi di trattamento sono di 96 settimane e 48 settimane per le coorti A e B, rispettivamente, seguite da un'estensione in etichetta aperta su DNL310. Gli endpoint di efficacia chiave includono: l'effetto di DNL310 sui biomarcatori CSF (GAGs CSF); l'effetto di DNL310 sui parametri neurocomportamentali; l'effetto di DNL310 sulle manifestazioni sistemiche della malattia; e gli esiti riportati dai pazienti/caregiver. L'inizio del dosaggio nello studio di fase 2/3 è previsto per la prima metà del 2022.