Eisai ha annunciato che i risultati dell'ampio studio clinico globale di conferma di Fase 3 Clarity AD di lecanemab (codice di sviluppo: BAN2401), un anticorpo sperimentale anti-amiloide beta (A) protofibrilla per il trattamento del decadimento cognitivo lieve (MCI) dovuto alla malattia di Alzheimer (AD) e dell'AD lieve (noto collettivamente come AD precoce) con presenza confermata di patologia amiloide nel cervello, sono stati presentati alla conferenza 2022 Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD), a San Francisco, in California e virtualmente. Clarity AD è stato uno studio globale di conferma di Fase 3, controllato con placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, randomizzato su 1.795 persone con AD precoce (gruppo lecanemab: 898, gruppo placebo: 897) in 235 siti in Nord America, Europa e Asia. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere placebo o lecanemab 10 mg/kg IV bisettimanale, e la randomizzazione è stata stratificata in base ai sottogruppi clinici (MCI dovuto all'AD o AD lieve), alla presenza o all'assenza di farmaci sintomatici approvati per l'AD al basale (ad esempio, inibitori dell'acetilcolinesterasi, memantina o entrambi), allo stato ApoE4 e alla regione geografica. I criteri di ammissibilità consentivano ai pazienti di avere un'ampia gamma di comorbidità/comedicazioni, tra cui, ma non solo, ipertensione, diabete, malattie cardiache, obesità, malattie renali e anti-coagulanti. Come risultato della strategia di reclutamento di Eisai sulla diversità nello studio Clarity AD, il 4,5% e il 22,5% dei partecipanti randomizzati negli Stati Uniti erano neri e ispanici, rispettivamente. L'endpoint primario era il cambiamento dal basale a 18 mesi nel CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), la scala cognitiva e funzionale globale, e gli endpoint secondari chiave erano il cambiamento dal basale a 18 mesi nella Tomografia a Emissione di Positroni (PET) dell'amiloide con Centiloids, AD Assessment Scale - Cognitive Subscale 14 (ADAS-Cog14), AD Composite Score. Risultati di efficacia di Clarity AD: La variazione media del CDR-SB dal basale a 18 mesi, come endpoint primario, è stata di 1,21 e 1,66 per i gruppi lecanemab e placebo, rispettivamente. Il trattamento con lecanemab ha portato a risultati altamente significativi dal punto di vista statistico, riducendo il declino clinico sulla scala cognitiva e funzionale globale, rispetto al placebo a 18 mesi, di -0,45 (Intervallo di Confidenza (CI) 95%: -0,67, -0,23; P=0,00005), che rappresenta un rallentamento del 27% del declino. A partire dai sei mesi (differenza: -0,17 [95% CI: 0,29, -0,05]; P <0,01), e aumentando la differenza assoluta nel tempo in tutti i punti temporali ogni 3 mesi, il trattamento ha mostrato cambiamenti altamente statisticamente significativi nel CDR-SB dal basale rispetto al placebo (tutti i valori di p sono inferiori a 0,01). Anche tutti gli endpoint secondari chiave hanno mostrato risultati altamente statisticamente significativi rispetto al placebo (P < 0,001). Nel sotto-studio sulla PET amiloide, il trattamento con lecanemab ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del carico della placca amiloide in tutti i timepoint a partire da 3 mesi. La variazione media dei Centiloidi a 18 mesi è stata di -55,5 e 3,6 per i gruppi lecanemab e placebo, rispettivamente (differenza media: 59,1 [95% CI: -62,6, -55,6]; P < 0,00001). Lecanemab ha rallentato il declino della funzione cognitiva del 26% sull'ADAS-Cog14 a 18 mesi (differenza media: -1,44 [95% CI: -2,27, -0,61]; P=0,00065). Nella valutazione ADCOMS, lecanemab ha rallentato la progressione della malattia del 24% a 18 mesi (differenza media: -0,050 [95% CI: -0,074, -0,027]; P=0,00002). Lecanemab ha rallentato il declino delle attività della vita quotidiana del 37% su ADCS MCI-ADL a 18 mesi (differenza media: 2,016 [95% CI: 1,208, 2,823]; P < 0,00001). Inoltre, l'analisi primaria stratificata ha mostrato risultati coerenti in CDR-SB, ADAS-Cog14 e ADCS MCI-ADL
a 18 mesi di trattamento con lecanemab in tutti i sottogruppi di stadio della malattia (MCI dovuto ad AD o AD lieve), stato di ApoE4 (non portatori, portatori), presenza o assenza di farmaci sintomatici approvati concomitanti per l'AD e regione (Nord America, Asia, Europa). Risultati di sicurezza di Clarity AD: gli eventi avversi più comuni (>10%) nel gruppo lecanemab sono stati reazioni all'infusione (lecanemab: 26,4%; placebo: 7,4%), ARIA-H (microemorragie cerebrali combinate, macroemorragie cerebrali e siderosi superficiale; lecanemab: 17,3%; placebo: 9,0%), ARIA-E (edema/effusione; lecanemab: 12,6%; placebo: 1,7%), cefalea (lecanemab: 11,1%; placebo: 8,1%) e caduta (lecanemab: 10,4%; placebo: 9,6%). Le reazioni all'infusione sono state in gran parte lievi-moderate (grado 1-2: 96%) e si sono verificate alla prima dose (75%). Durante il periodo di studio, i decessi si sono verificati nello 0,7% e nello 0,8% dei partecipanti nei gruppi lecanemab e placebo, rispettivamente, e nessun decesso è stato correlato a lecanemab o si è verificato con anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA) nel periodo di studio in doppio cieco di 18 mesi. Gli eventi avversi gravi sono stati riscontrati dal 14,0% dei partecipanti al gruppo lecanemab e dall'11,3% dei partecipanti al gruppo placebo. Gli eventi avversi legati al trattamento si sono verificati nell'88,9% e nell'81,9% dei partecipanti ai gruppi lecanemab e placebo, rispettivamente. Gli eventi avversi di emergenza che hanno portato alla sospensione del farmaco si sono verificati nel 6,9% e nel 2,9% dei partecipanti ai gruppi lecanemab e placebo, rispettivamente. Complessivamente, il profilo di incidenza ARIA di lecanemab rientrava nelle aspettative basate sui risultati dello studio di Fase 2b. Gli eventi ARIA-E sono stati in gran parte radiograficamente lievi o moderati (91% di coloro che hanno avuto ARIA-E), asintomatici (78% di coloro che hanno avuto ARIA-E), si sono verificati entro i primi 3 mesi di trattamento (71% di coloro che hanno avuto ARIA-E) e si sono risolti entro 4 mesi dal rilevamento (81% di coloro che hanno avuto ARIA-E). Tra il 2,8% dei soggetti trattati con lecanemab con ARIA-E sintomatica, i sintomi più comunemente riportati sono stati mal di testa, disturbi visivi e confusione. L'incidenza di ARIA-H sintomatica è stata dello 0,7% nel gruppo lecanemab tra lecanemab (8,9%) e placebo (7,8%). Valutazioni dei biomarcatori di imaging, plasma e CSF di Clarity AD: le valutazioni dei biomarcatori di amiloide, tau e neurodegenerazione con la somministrazione di lecanemab sono state condotte utilizzando imaging, plasma e CSF. I biomarcatori dell'amiloide hanno mostrato effetti di inversione dell'amiloide precoci e sostenuti nel liquor e nel plasma con un rapporto 42/40 con il trattamento con lecanemab. La PET amiloide media era di 22,99 centiloidi a 18 mesi di trattamento con lecanemab, inferiore alla soglia di positività amiloide di 30 centiloidi. I biomarcatori di Tau hanno mostrato che la rimozione dell'amiloide ha migliorato il liquor e
il plasma p-tau (p-tau181), a valle dell'amiloide nel percorso patologico dell'AD. L'analisi PET di Tau ha mostrato che il trattamento con lecanemab ha rallentato l'accumulo di tau nel lobo temporale e ha migliorato la tau totale (t-tau) rispetto al placebo. I risultati dell'AD nel contesto: L'AD è una malattia neurologica progressiva che ha un forte impatto sulle persone che vivono con questa condizione e sui loro cari. Con l'aumento dell'invecchiamento della popolazione mondiale, l'AD è diventato un problema critico per la società e i sistemi sanitari.