Intellia Therapeutics, Inc. e Regeneron Pharmaceuticals, Inc. hanno annunciato risultati intermedi positivi di uno studio clinico di Fase 1 in corso di NTLA-2001, una terapia sperimentale di editing del genoma CRISPR/Cas9 in vivo, in fase di sviluppo come trattamento a dose singola per l'amiloidosi da transtiretina (ATTR). I dati provvisori includono 12 pazienti adulti con amiloidosi ATTR con cardiomiopatia (ATTR-CM) con insufficienza cardiaca di classe I – III della New York Heart Association (NYHA). Sono state somministrate dosi singole di 0,7 mg/kg e 1,0 mg/kg di NTLA-2001 tramite infusione endovenosa e per ogni paziente è stata misurata la variazione rispetto al basale della concentrazione della proteina transtiretina (TTR) nel siero.

Queste profonde riduzioni della TTR sierica sono state mantenute per tutto il periodo di osservazione, con un follow-up dei pazienti che andava da due a sei mesi alla data di chiusura dei dati, il 1° luglio 2022. Questi dati supportano il potenziale di NTLA-2001 come trattamento una tantum per inattivare in modo permanente il gene TTR e ridurre la proteina che causa la malattia nelle persone con ATTR-CM. A entrambi i livelli di dose, NTLA-2001 è stato generalmente ben tollerato.

Due dei 12 pazienti hanno riportato reazioni transitorie all'infusione, che è stato l'unico evento avverso osservato legato al trattamento. Un paziente nella coorte di Classe III NYHA con dose di 0,7 mg/kg ha avuto una reazione di grado 3 correlata all'infusione, che si è risolta senza conseguenze cliniche. Secondo il protocollo di studio, questo gruppo è stato successivamente ampliato da tre a sei pazienti per caratterizzare ulteriormente la sicurezza a questo livello di dose.

Nessun altro paziente nella coorte di Classe NYHA III con dose di 0,7 mg/kg ha riportato un evento avverso correlato al trattamento. Non sono stati osservati risultati epatici clinicamente significativi a entrambi i livelli di dose. Lo studio di Fase 1, condotto da Intellia in qualità di leader dello sviluppo e della commercializzazione del programma nell'ambito di una collaborazione multi-target con Regeneron, sta valutando NTLA-2001 in pazienti con ATTR-CM o con amiloidosi ATTR ereditaria con polineuropatia (ATTRv-PN).

È stata presentata una modifica del protocollo per valutare una dose fissa corrispondente a 0,7 mg/kg nella parte di espansione della dose, con l'arruolamento in entrambi i bracci che dovrebbe essere completato entro la fine del 2022, in base al feedback normativo. Basato sulla tecnologia CRISPR/Cas9, vincitrice del Premio Nobel, NTLA-2001 potrebbe potenzialmente essere il primo trattamento a dose singola per l'amiloidosi ATTR. NTLA-2001 è la prima terapia sperimentale CRISPR candidata ad essere somministrata per via sistemica, o attraverso una vena, per modificare i geni all'interno del corpo umano.

La piattaforma proprietaria non virale di Intellia impiega nanoparticelle lipidiche per consegnare al fegato un sistema di editing del genoma in due parti: l'RNA guida specifico per il gene che causa la malattia e l'RNA messaggero che codifica l'enzima Cas9, che esegue l'editing di precisione. I solidi dati preclinici, che mostrano una riduzione profonda e duratura della transtiretina (TTR) dopo l'inattivazione in vivo del gene bersaglio, supportano il potenziale di NTLA-2001 come terapia a somministrazione singola. Intellia guida lo sviluppo e la commercializzazione di NTLA-2001 come parte di una collaborazione di scoperta, sviluppo e commercializzazione multi-target con Regeneron.

Lo studio globale di Fase 1 è uno studio in aperto, multicentrico, in due parti, di NTLA-2001 in adulti con amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (ATTRv-PN) o amiloidosi da transtiretina con cardiomiopatia (ATTR-CM). L'amiloidosi da transtiretina, o amiloidosi ATTR, è una malattia rara, progressiva e fatale. L'amiloidosi ATTR ereditaria (ATTRv) si verifica quando una persona nasce con mutazioni nel gene TTR, che fa sì che il fegato produca una proteina transtiretina (TTR) strutturalmente anormale, con una propensione al misfold.

Queste proteine danneggiate si accumulano come amiloide nell'organismo, causando gravi complicazioni in diversi tessuti, tra cui il cuore, i nervi e l'apparato digerente. L'amiloidosi ATTRv si manifesta prevalentemente come polineuropatia (ATTRv-PN), che può portare a danni ai nervi, o cardiomiopatia (ATTRv-CM), che può portare a insufficienza cardiaca. Alcuni individui senza la mutazione genetica producono proteine TTR non mutate, o wild-type, che diventano instabili nel tempo, ripiegandosi male e aggregandosi in depositi amiloidi che causano la malattia.

Questa condizione, chiamata amiloidosi ATTR di tipo selvaggio (ATTRwt), colpisce principalmente il cuore. Si stima che ci siano circa 50.000 persone in tutto il mondo affette da amiloidosi ATTRv e tra 200.000 e 500.000 persone affette da amiloidosi ATTRwt.