Intercept Pharmaceuticals, Inc, azienda biofarmaceutica e filiale interamente controllata da Alfasigma S.p.A., focalizzata sullo sviluppo e la commercializzazione di nuovi farmaci terapeutici per il trattamento di malattie rare e gravi del fegato, presenta due nuove sottoanalisi dello studio di Fase 3 POISE nella colangite biliare primaria (PBC), alla Digestive Disease Week® (DDW) 2024 di Washington. Un'analisi ha valutato l'effetto dell'acido obeticolico (OCA) sui livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), biomarcatori epatici associati a esiti clinici sfavorevoli; l'altra ha valutato l'effetto dell'OCA sul punteggio dell'indice di rapporto aminotransferasi-piastrine (APRI), un test non invasivo che può predire la progressione della fibrosi epatica. L'importante studio di Fase 3 POISE ha valutato la sicurezza e l'efficacia del trattamento una volta al giorno con l'OCA nei pazienti con PBC con una risposta terapeutica inadeguata o che non erano in grado di tollerare l'acido ursodesossicolico. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi dello studio: placebo, OCA 10 mg o OCA 5 mg per sei mesi, titolato a 10 mg in base alla risposta clinica.

Lo studio comprendeva una fase in doppio cieco di 12 mesi e una fase di estensione della sicurezza a lungo termine fino a cinque anni. L'endpoint primario della fase in doppio cieco di 12 mesi dello studio è il raggiungimento di un livello di ALP < 1,67x ULN con una riduzione del =15% rispetto al basale e un livello di bilirubina normale, rispetto al placebo. Impatto dell'OCA su ALT e AST: È stata condotta un'analisi retrospettiva per valutare l'impatto dell'OCA sui livelli sierici di ALT e AST, compresa la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la normalizzazione.

In particolare, questa analisi ha valutato il corso temporale delle riduzioni di ALT/AST nei bracci di trattamento e placebo, nonché la normalizzazione dei livelli di AST/ALT nell'intera popolazione dello studio POISE e nei pazienti che hanno raggiunto o meno l'endpoint primario POISE al mese 12. In definitiva, entrambi i gruppi di trattamento con OCA hanno ridotto significativamente i livelli di ALT e AST già alla Settimana 2 e hanno normalizzato i livelli di ALT e AST in una percentuale significativamente maggiore di pazienti dopo 12 mesi di trattamento rispetto al placebo. I risultati specifici includono: ALT: OCA 10 mg e OCA 5-10 mg hanno determinato rispettivamente una variazione media ai minimi quadrati (LS) di -25 U/L e -21 U/L nelle ALT rispetto al basale; il braccio placebo ha determinato -5 U/L durante il periodo di 12 mesi (p < 0,001 per entrambi i bracci OCA vs placebo in tutti i periodi di tempo).

Complessivamente, OCA 10 mg e OCA 5-10 mg hanno normalizzato i livelli di ALT nel 33% e 29% dei pazienti, rispettivamente, rispetto al 10% dei pazienti nel gruppo placebo (p < 0,05). Tra i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario POISE al mese 12, il 44% (p < 0,05 rispetto al placebo) e il 34% hanno ottenuto la normalizzazione dei livelli di ALT nei gruppi OCA 10 mg e OCA 5-10 mg, rispettivamente.

Nessuno dei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario al Mese 12 nel gruppo placebo ha raggiunto livelli normali di ALT. Anche tra i pazienti che non hanno raggiunto l'endpoint primario POISE al Mese 12, il 23% (p < 0,05 rispetto al placebo) e il 24% dei pazienti hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di ALT nei gruppi OCA 10 mg e OCA 5-10 mg, rispettivamente.

Questo rispetto all'11% dei pazienti nel gruppo placebo. AST: Al Mese 12, l'OCA 10 mg e l'OCA 5-10 mg hanno determinato una variazione media di -15 U/L e -13 U/L LS rispetto al basale nell'AST, rispettivamente; il gruppo placebo ha indotto un +1 U/L nello stesso periodo di tempo (p < 0,001 per entrambi i bracci OCA rispetto al placebo in tutti i periodi di tempo).

Complessivamente, OCA 10 mg e OCA 5-10 mg hanno normalizzato i livelli di AST nel 30% e nel 23% dei pazienti, rispettivamente, rispetto al 10% dei pazienti nel gruppo placebo (p < 0,05). Tra i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario POISE al mese 12, il 47% (p < 0,05 rispetto al placebo) e il 31% hanno ottenuto la normalizzazione dei livelli di ALT nei gruppi OCA 10 mg e OCA 5-10 mg, rispettivamente.

Nessuno dei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario al Mese 12 nel gruppo placebo ha raggiunto livelli normali di ALT. Tra i pazienti che non hanno raggiunto l'endpoint primario POISE al Mese 12, il 15% (p < 0,05 rispetto al placebo) e il 16% dei pazienti hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di ALT nei gruppi OCA 10 mg e OCA 5-10 mg, rispettivamente.

Questo dato si confronta con l'11% dei pazienti nel gruppo placebo. È stata condotta un'analisi post hoc per determinare l'impatto dell'OCA sull'APRI nei pazienti con PBC dello studio di Fase 3 POISE. È stato analizzato anche un sottogruppo di pazienti con una maggiore rigidità epatica misurata dall'elastografia transitoria (TE) al basale e dalla FIB-4 al mese 3 (per tenere conto delle rapide riduzioni dell'OCA nelle ALT/AST) (cioè TE >8 kPa al basale o FIB-4 >1,3 al mese 3), che suggerisce un rischio più elevato di fibrosi avanzata.

Nel complesso, il trattamento con OCA ha ridotto significativamente l'APRI rispetto al gruppo placebo (p=0,0004), anche tra i soggetti a rischio più elevato di fibrosi.