JW (Cayman) Therapeutics Co. Ltd. ha presentato i dati clinici preliminari sull'iniezione di relmacabtagene autoleucel (relma-cel) negli adulti con lupus eritematoso sistemico attivo (LES) in Cina, in occasione del Congresso 2024 dell'Alleanza Europea delle Associazioni per la Reumatologia (EULAR 2024). Il LES è una malattia autoimmune cronica che provoca infiammazioni diffuse e danni ai tessuti degli organi colpiti.

In Cina ci sono circa un milione di pazienti affetti da LES, al primo posto a livello mondiale per numero totale e al secondo per tasso di incidenza. Le attuali terapie convenzionali includono corticosteroidi, farmaci antimalarici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci citotossici e agenti immunosoppressivi/modulatori. Tuttavia, i trattamenti convenzionali sono scarsamente tollerati nel tempo, il che influisce sull'efficacia clinica, portando a uno scarso controllo della malattia con danni agli organi e compromettendo ulteriormente la prognosi e la sopravvivenza a lungo termine, soprattutto nei pazienti con LES da moderatamente a gravemente attivo, che richiedono dosi elevate di corticosteroidi e immunosoppressori.

Si tratta di uno studio di escalation della dose in singolo braccio, in aperto, multicentrico (NCT05765006) in Cina. I partecipanti riceveranno un'infusione endovenosa di cellule CAR-T a dosi di 25×10^6(25M), 50×10^6(50M), 75×10^6(75M), o 100×10^6(100M), per valutare la sicurezza e l'efficacia di relma-cel nei pazienti con LES. All'8 aprile 2024, un totale di 12 pazienti si sono arruolati e hanno ricevuto la singola infusione di relma-cel.

Le valutazioni di sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD) ed efficacia sono state condotte nei gruppi di dosaggio basso, medio e alto, con una durata di follow-up più lunga di oltre 9 mesi. A EULAR 2024, l'azienda ha presentato i dati dei pazienti del gruppo a basso dosaggio con un periodo di follow-up relativamente più lungo, fino alla data di chiusura dei dati del 18 dicembre 2023. Tre pazienti con LES attivo hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di relma-cel al livello di dose di 25M e hanno completato un follow-up di almeno 4 mesi.

Tutti e tre i pazienti erano di sesso femminile, con coinvolgimento multiorgano e precedentemente esposti a steroidi ad alte dosi e a diversi trattamenti immunosoppressivi. Due avevano un'anamnesi medica di oltre dieci anni e due pazienti avevano ricevuto agenti biologici. Dopo la somministrazione di relma-cel, i segni e i sintomi clinici dei pazienti con LES hanno continuato a migliorare: Il punteggio SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (SRI-4) è diminuito drasticamente da 8~14 a 0/1, e tutti e tre i pazienti hanno raggiunto lo SRI-4, mentre due pazienti hanno raggiunto il più severo stato di bassa attività della malattia del lupus (LLDAS).

Al momento del cut-off dei dati, tutti e tre i pazienti non usavano più corticosteroidi né immunosoppressori. I dati PK/PD hanno confermato ancora una volta la proliferazione di relma-cel in vivo e la completa deplezione delle cellule B del sangue periferico. Inoltre, relma-cel ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata in due pazienti (uno di grado 1 e un altro di grado 3). Non si è verificata neurotossicità (NT). In due pazienti si è verificata citopenia.

In un solo paziente sono state osservate infezione, sindrome da attivazione macrofagica (MAS) ed effusione. I pazienti si sono completamente ripresi intorno al 60° giorno con trattamenti appropriati. I tre pazienti di cui sopra sono ancora in fase di follow-up dello studio.

I dati preliminari hanno dimostrato che relma-cel, anche a un dosaggio significativamente inferiore a quello dei tumori ematologici, può indurre efficacemente remissioni profonde e durature nei pazienti con LES da moderato a grave, mantenendo un profilo di sicurezza favorevole. Questi risultati incoraggianti rafforzano il potenziale di JW Therapeutics per un ulteriore sviluppo clinico nel LES e in altre malattie autoimmuni. Ad oggi, lo studio investigator-initiated (IIT) è attivamente in corso per accumulare dati da una coorte più ampia con periodi di follow-up più lunghi.

Per riassumere i dati di efficacia di nove pazienti a diversi livelli di dose (tre casi nel gruppo di dosaggio 25M, tre casi nel gruppo di dosaggio 50M e tre casi nel gruppo di dosaggio 75M), il 100% dei pazienti ha ottenuto una risposta SRI-4 a 3 mesi dall'infusione di relma-cel. In particolare, i quattro pazienti (tre casi del gruppo 25M e uno del gruppo 50M) seguiti per almeno sei mesi, hanno mantenuto un tasso di risposta SRI-4 del 100%. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto l'infusione di relma-cel (tre casi nel gruppo 25M, tre casi nel gruppo 50M e sei casi nel gruppo 75M), undici pazienti (91,67%) hanno smesso di usare i tradizionali corticosteroidi e immunosoppressori.

Questo non solo ha alleggerito il carico di farmaci per i pazienti, ma ha anche ridotto al minimo i potenziali effetti collaterali. Inoltre, nella maggior parte dei pazienti sono stati osservati miglioramenti significativi del danno agli organi, con riduzioni notevoli dell'attività di malattia del LES e dei livelli di anticorpi anti-DsDNA (DNA a doppio filamento), oltre a una notevole diminuzione dei livelli di proteine urinarie nelle 24 ore successive all'infusione. Il 100% dei pazienti ha ottenuto una rapida e completa deplezione delle cellule B periferiche dopo l'infusione, con un tempo mediano di quattro giorni all'esordio.

In tutti i gruppi di dosaggio, le cellule CAR-T si sono espanse rapidamente, raggiungendo i livelli massimi intorno all'ottavo giorno, ed è stata osservata una chiara relazione dose-risposta. I pazienti nei gruppi di dosaggio più elevati hanno mostrato valori farmacocinetici (PK) di picco più elevati e una durata di deplezione delle cellule B più lunga. I pazienti in tutti i gruppi di dosaggio hanno mostrato una buona sicurezza e tollerabilità, con un solo caso di CRS di Grado 3 e nessun caso di neurotossicità di Grado 3 o superiore.

Inoltre, solo due pazienti hanno sperimentato infezioni di grado 3 e tutti gli eventi avversi si sono risolti dopo un trattamento appropriato. I dati preliminari di questo IIT indicano che relma-cel può ottenere una remissione profonda e duratura della malattia nei pazienti con LES da moderato a grave, con un profilo di sicurezza favorevole. Sulla base dei dati di sperimentazione clinica disponibili/pubblicati, questo studio si distingue tra tutti gli studi clinici sulla terapia CAR-T nel LES per il maggior numero di pazienti arruolati e il più lungo periodo di follow-up, offrendo solidi dati di efficacia, PK/PD e sicurezza.

Come terapia CAR-T commerciale pionieristica che ha ricevuto la prima approvazione IND (Investigational New Drug) per il trattamento del LES, relma-cel mostra prospettive promettenti per una rapida progressione alla fase di richiesta di licenza biologica (BLA). L'azienda prevede ulteriori comunicazioni con le autorità regolatorie per accelerare la commercializzazione di questo trattamento innovativo e offrire un'opzione terapeutica trasformativa alle persone affette da LES.