Medigene AG ha presentato dati che dimostrano un'attività delle cellule T significativamente migliorata quando si combina la proteina di commutazione costimolatoria (CSP) PD1-41BB con i recettori delle cellule T ricombinanti (rTCR) non solo quando sono diretti verso l'antigene cancro-testamento (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), ma anche, presentato qui per la prima volta, contro il neoantigene mutante del virus del sarcoma del ratto di Kirsten (mKRAS) G12V al Congresso ESMO 2023, tenutosi dal 20 al 24 ottobre 2023 a Madrid, Spagna. All'interno del microambiente tumorale solido (TME), la funzionalità delle cellule T è fortemente compromessa dall'espressione del ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) sulle cellule tumorali. L'impegno di PD-L1 sulle cellule tumorali con PD-1 sulle cellule T impedisce l'uccisione specifica delle cellule tumorali.

Inoltre, la segnalazione di PD-L1 alle cellule T tramite il recettore PD-1 limita la proliferazione, la secrezione di citochine e la risposta citotossica, mentre l'esaurimento è indotto dalla segnalazione ripetitiva del TCR in assenza di costimolazione delle cellule T. I dati presentati hanno dimostrato che, combinando i TCR ad affinità ottimale con un CSP PD1-41BB, non solo si blocca l'asse PD-1/PD-L1, ma si aumenta anche la proliferazione delle cellule T, la secrezione di citochine e la risposta citotossica attraverso la segnalazione positiva 4-1BB, con conseguente attenuazione dell'ECM immunosoppressivo attraverso una maggiore funzionalità delle cellule T. Nelle cellule TCR-T è stata dimostrata l'espressione robusta di rTCR diretti contro NY-ESO-1/LAGE-1a e/o il neoantigene mKRAS G12V, nonché la CSP PD1-41BB.

La combinazione di rTCR specifici per NY-ESO-1/LAGE-1a o mKRAS G12V con il CSP PD1-41BB ha mostrato un'elevata polifunzionalità, con un aumento dei livelli di citochine effettrici, stimolanti e chemioattrattive rispetto alle cellule TCR-T senza CSP PD1-41BB in linee cellulari di melanoma e di tumore pancreatico. Il rilascio di interferone-gamma (IFN?) misurato in diverse linee cellulari tumorali di origine diversa è stato potenziato nelle cellule TCR-T che coesprimono il CSP rTCR e PD1-41BB, rispetto alle cellule TCR-T prive di CSP PD1-41BB. Gli effetti co-stimolatori di PD1-41BB dipendevano fortemente dal riconoscimento mediato da rTCR dell'antigene tumorale specifico NY-ESO-1/LAGE-1a o mKRAS G12V, rispettivamente, e dall'espressione del ligando inibitorio PD-L1 sulle cellule tumorali.

L'uccisione elevata e sostenuta degli sferoidi tumorali 3D è stata osservata con le cellule TCR-T che coesprimono il CSP rTCR mirato a mKRAS G12V e PD1-41BB, rispetto alle cellule TCR-T senza il CSP PD1-41BB. Ulteriori dati sulla libreria di TCR specifici per la mutazione KRAS di Medigene saranno presentati al 38° Meeting annuale della Society of Immunotherapy of Cancer (SITC), che si terrà a San Diego dall'1 al 5 novembre 2023.