MeiraGTx Holdings plc annuncia i dati positivi dello studio clinico MGT009 di Fase 1/2, che dimostrano la sicurezza e il miglioramento in più settori della visione nei pazienti affetti da retinite pigmentosa X-Linked trattati con Botaretigene Sparoparvovec (AAV-RPGR) rispetto a un controllo randomizzato non trattato.

MeiraGTx Holdings plc ha annunciato i dati di prima linea dello studio clinico di Fase 1/2 MGT009 (NCT03252847) di botaretigene sparoparvovec (precedentemente denominato AAV-RPGR), una terapia genica sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento dei pazienti con retinite pigmentosa legata all'X (XLRP) con varianti che causano la malattia nel gene RPGR. Il trattamento con botaretigene sparoparvovec è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, e sono stati dimostrati miglioramenti significativi in più endpoint in ciascuno dei tre domini della visione - funzione retinica, funzione visiva e visione funzionale - nei partecipanti trattati con botaretigene sparoparvovec rispetto al braccio di controllo randomizzato non trattato dello studio, a 6 mesi dal trattamento. MeiraGTx e Janssen Pharmaceuticals Inc, una delle Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson, stanno sviluppando congiuntamente botaretigene sparoparvovec come parte di una collaborazione più ampia per sviluppare e commercializzare terapie geniche per il trattamento di malattie ereditarie della retina.

Nelle fasi di escalation della dose e di espansione dello studio MGT009, sono stati osservati miglioramenti della vista nei soggetti trattati con dosi basse e intermedie di botaretigene sparoparvovec rispetto al braccio di controllo randomizzato concorrente a 6 mesi. I miglioramenti sono stati dimostrati nella sensibilità retinica sulla perimetria statica, utilizzando sia l'analisi dei rispondenti puntuali che l'analisi della sensibilità retinica media; nella visione funzionale in una valutazione della mobilità guidata dalla visione (VMA); e in altre misure della funzione visiva e della visione funzionale, tra cui l'acuità visiva utilizzando l'ETDRS e le misure di esito riferite dal paziente. Lo studio di Fase 3 Lumeos (NCT04671433) di sparoparvovec botaretigene per il trattamento di pazienti con XLRP con varianti che causano la malattia nel gene RPGR sta dosando attivamente i pazienti.

Riassunto dei dati: disegno dello studio clinico di Fase 1/2 MGT009: Lo studio clinico di Fase 1/2 MGT009 consiste in tre fasi: escalation della dose, conferma della dose pediatrica e fase di espansione. Nella fase di escalation della dose, i soggetti sono stati trattati con 3 dosi crescenti di sparoparvovec botaretigene; una dose bassa di 2x1011 vg/mL, una dose intermedia di 4x1011 vg/mL e una dose alta di 8x1011 vg/mL. Nella fase di espansione, i soggetti sono stati randomizzati al trattamento immediato con una delle due dosi, la dose bassa o intermedia, oppure a un braccio di controllo concomitante non trattato con trattamento differito.

A 6 mesi, i soggetti di controllo non trattati sono stati randomizzati a ricevere la dose di trattamento bassa o intermedia. Nel corso dello studio MGT009, un totale di 42 soggetti maschi adulti sono stati trattati con botaretigene sparoparvovec a 3 dosi e 3 bambini sono stati trattati alla dose intermedia. Ogni paziente è stato trattato con la somministrazione sottoretinica di botaretigene sparoparvovec in un solo occhio.

L'endpoint primario dello studio clinico di Fase 1/2 MGT009 è la sicurezza in tutti i pazienti trattati con botaretigene sparoparvovec (n=45), con endpoint di efficacia esplorativi che misurano i cambiamenti nelle valutazioni di ciascuno dei tre domini della visione (funzione retinica, funzione visiva e visione funzionale) in momenti prestabiliti successivi al trattamento. Risultati sulla sicurezza: I risultati sulla sicurezza di MGT009 dimostrano che botaretigene sparoparvovec è generalmente sicuro e ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi (AE) erano correlati alla procedura chirurgica di somministrazione, erano transitori e si sono risolti senza intervento.

Non si sono verificati eventi limitanti la dose. Nello studio clinico di Fase 1/2 MGT009 sono stati osservati in totale 3 eventi avversi gravi (SAE). 2 SAE sono stati osservati nella fase di dose-escalation dello studio (n=10; una lacerazione retinica e una panuveite nella coorte a bassa dose), che sono stati riportati in precedenza.

Un singolo SAE aggiuntivo è stato osservato nella fase di espansione della dose dello studio (n=32). Questo SAE era un aumento della pressione intraoculare e si è risolto con il trattamento. Non sono stati osservati SAE nella coorte pediatrica di conferma della dose.

In seguito all'implementazione di un regime steroideo profilattico modificato, nella fase di espansione dello studio è stata osservata anche una riduzione degli AE correlati all'infiammazione. Risultati di efficacia esplorativi: MGT009 ha dimostrato miglioramenti in ciascuno dei tre domini visivi. In base ai valori nominali di p (p < 0,05), i seguenti endpoint erano significativi a 6 mesi rispetto ai soggetti di controllo randomizzati.

Nella popolazione complessiva dei soggetti trattati immediatamente nella sola fase di espansione randomizzata dello studio, utilizzando le analisi esplorative prespecificate, la VMA a lux 1, l'esito riferito dal paziente (PRO) sull'illuminazione estrema e la sensibilità retinica media (meanRS) nell'area centrale di 10 gradi della retina, hanno dimostrato un miglioramento significativo e la BCVA si è avvicinata alla significatività (P < 0,10). Le ulteriori analisi riportate di seguito sono state condotte sulla popolazione di soggetti trattati a dose bassa e intermedia immediata, sia della fase di incremento della dose che della fase di espansione dello studio, applicando i criteri di eleggibilità della Fase 3 di Lumeos. In base ai valori nominali di p (p < 0,05), i seguenti endpoint sono risultati significativi a 6 mesi rispetto ai soggetti di controllo randomizzati: Visione funzionale: Prestazioni nel Visual Mobility Assessment (VMA) a bassi livelli di illuminazione.

Il miglioramento relativo dei pazienti trattati rispetto a quelli non trattati è aumentato con l'oscuramento progressivo dei livelli di illuminazione (i valori nominali di p sono stati 0,008, 0,005 e 0,008 rispettivamente a lux 16, 4 e 1). È stato osservato un miglioramento significativo nel dominio dell'illuminazione estrema del PRO correlato alla malattia a 6 mesi (valore nominale di p =0,020), con tendenze di miglioramento anche negli altri domini di esito riferiti dal paziente. Funzione visiva: Acuità visiva ETDRS (valore nominale p = 0,031).

Funzione retinica mediante perimetria statica: mediaRS nell'area centrale di 10 gradi della retina (valore nominale p-value < 0,001). Analisi dei responder puntuali dei dati della perimetria statica: Criteri di risposta: almeno un miglioramento di 7 dB rispetto al basale in 5 o più loci individuali, con gli stessi 5 loci che mostrano un miglioramento in 2 punti temporali successivi al trattamento. A 26 settimane, 5/22 (22,7%) dei pazienti trattati hanno soddisfatto i criteri di risposta, rispetto a 0/11 (0%) nel braccio di controllo randomizzato concorrente.

Il tasso di responder nel braccio trattato è migliorato ulteriormente a 52 settimane, raggiungendo 10/21 (47,6%). Sulla base di questi risultati, i miglioramenti osservati in ciascuno dei tre domini visivi sono del tutto in linea con le sfide della vita reale che i pazienti con XLRP sperimentano, avendo marcate difficoltà funzionali soprattutto a bassi livelli di luce. Ulteriori dati di MGT009 saranno presentati alle riunioni mediche nella seconda metà di quest'anno.