Mendus AB ha annunciato la pubblicazione, sulla rivista peer-reviewed OncoImmunology, di dati in vivo che dimostrano significative sinergie antitumorali tra il programma di primer immunitario basato sulle cellule dendritiche allogeniche dell'Azienda, ilixadencel, e l'inibizione del checkpoint immunitario attraverso il blocco del CTLA-4. L'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) è un recettore di checkpoint inibitorio e il suo blocco ha il potenziale di sbloccare i "freni" del sistema immunitario endogeno dei pazienti. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il primo anticorpo anti CTLA-4, ipilimumab (Yervoy®), per il trattamento del melanoma in fase avanzata nel 2011 e oggi sono in fase di sviluppo clinico diversi programmi mirati al CTLA-4. Nonostante l'ottenimento di risposte durature e di una migliore sopravvivenza globale con il blocco del CTLA-4 in molti pazienti, si stima che fino all'80% non risponda, probabilmente a causa di una mancanza di immunità preesistente.

Il primer immunitario di Mendus di attuale generazione, ilixadencel, è stato valutato in un'ampia gamma di tumori e ha dimostrato un eccellente profilo di sicurezza in tutti gli studi, con incoraggianti segnali di efficacia se combinato con altre modalità di trattamento, tra cui l'inibitore del checkpoint pembrolizumab e gli inibitori della chinasi. Nello studio preclinico pubblicato oggi, i topi sono stati trapiantati sottocute con cellule di cancro del colon-retto CT-26 e successivamente sono stati trattati con un'iniezione intratumorale di ilixadencel, un anticorpo antagonista anti-CTLA-4 somministrato per via endovenosa, una combinazione di entrambi o un placebo. Né ilixadencel, né il trattamento anti-CTLA-4 da soli hanno influenzato la progressione del tumore o prolungato la sopravvivenza in modo significativo.

Tuttavia, il trattamento combinato con ilixadencel e anti-CTLA-4 ha ritardato significativamente la progressione del tumore e ha portato alla remissione del tumore, con 7 topi su 10 che sono sopravvissuti più di 70 giorni senza alcun tumore rilevabile. Tutti i topi sopravvissuti sono stati successivamente reintrodotti con cellule CT-26 e tutti i topi hanno rigettato i tumori appena inoculati rispetto ai topi di controllo, dove nessuno ha rigettato le cellule CT-26 reintrodotte, indicando l'instaurarsi di una risposta di memoria immunologica. Diversi risultati dello studio hanno dimostrato un profondo rimodellamento del microambiente tumorale, inizialmente immunosoppressivo, in seguito all'uso combinato di ilixadencel e dell'inibitore anti-CTLA-4.

I cambiamenti nel TME sono stati visibili nelle analisi dei set di geni di firme di percorsi significativi, tra cui i percorsi upregolati che riguardano il compartimento mieloide, la presentazione dell'antigene, il compartimento linfoide e la regolazione di citochine/chemochine. A livello cellulare, i cambiamenti nel braccio di combinazione comprendevano l'infiltrazione intratumorale di cellule immunitarie con caratteristiche antitumorali, tra cui cellule dendritiche dell'ospite con elevata capacità di presentazione dell'antigene e fenotipi di attivazione, macrofagi con fenotipo M1-like, neutrofili attivati e monociti infiammatori. Combinati, questi cambiamenti hanno portato ad un TME adatto per l'espansione di cellule T CD8+ di memoria residenti nel tessuto, che è stato positivamente correlato con un potenziale elevato di cellule T CD8+ reattive al tumore e di cellule T CD8+ corrispondenti al tumore nel sangue periferico.

Inoltre, gli splenociti dei topi nel gruppo di trattamento combinato secernevano un IFN-? significativamente più alto dopo la stimolazione con un neoantigene modello derivato da CT-26, confermando l'induzione di una risposta delle cellule T CD8+ specifica per il tumore. La deplezione delle cellule T CD8+ ha abolito completamente il beneficio terapeutico.