Merck & Co. Inc. ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 di Merck, in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguita da KEYTRUDA come agente singolo, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente. Questa approvazione segna la terza indicazione per il carcinoma endometriale e la 40esima indicazione complessiva per KEYTRUDA negli Stati Uniti. L'approvazione si basa sui dati dello studio di Fase 3 NRG-GY018, noto anche come KEYNOTE-868, in cui KEYTRUDA più carboplatino e paclitaxel seguito da KEYTRUDA da solo ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 40% (HR=0.60 [95% CI, 0,46-0,78]; p < 0,0001) nei pazienti il cui tumore era mismatch repair proficient (pMMR) e del 70% (HR=0,30 [95% CI, 0,19-0,48]; p < 0,0001) nei pazienti il cui tumore era mismatch repair deficient (dMMR), rispetto al placebo con carboplatino e paclitaxel seguito dal solo placebo. Le reazioni avverse immunomediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi sistema di organi o tessuti e possono interessare più sistemi corporei contemporaneamente.

Le reazioni avverse immunomediate possono verificarsi in qualsiasi momento durante o dopo il trattamento con KEYTRUDA, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite, reazioni dermatologiche, rigetto del trapianto di organi solidi e complicazioni del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. Le importanti reazioni avverse immuno-mediate qui elencate potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali. L'identificazione e la gestione precoce delle reazioni avverse immuno-mediate sono essenziali per garantire un uso sicuro di KEYTRUDA.

In base alla gravità della reazione avversa, KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto definitivamente e, se opportuno, devono essere somministrati corticosteroidi. KEYTRUDA può anche causare reazioni infusionali gravi o pericolose per la vita. In base al suo meccanismo d'azione, KEYTRUDA può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione "Informazioni importanti selezionate sulla sicurezza". Per i pazienti il cui tumore era pMMR, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) nel braccio KEYTRUDA più carboplatino e paclitaxel è stata di 11,1 mesi (95% CI, 8,7-13,5) contro 8,5 mesi (95% CI, 7,2-8.) per il braccio placebo più carboplatino.8) per il braccio placebo più carboplatino e paclitaxel; per i pazienti il cui tumore era dMMR, la PFS mediana non è stata raggiunta (95% CI, 30,7-NR) nel braccio KEYTRUDA più carboplatino e paclitaxel contro 6,5 mesi (95% CI, 6,4-8,7) per il braccio placebo più carboplatino e paclitaxel.

Questo studio è stato sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti, parte dei National Institutes of Health. NRG Oncology ha progettato e condotto lo studio con il finanziamento del NCI e la partecipazione di tutti i gruppi del National Clinical Trials Network (NCTN). Merck ha fornito finanziamenti e supporto attraverso un Accordo di Ricerca e Sviluppo Cooperativo (CRADA) tra Merck e l'NCI.

Negli Stati Uniti, KEYTRUDA ha due ulteriori indicazioni approvate nel carcinoma endometriale. Un'indicazione, basata su KEYNOTE-775/Studio 309, è in combinazione con LENVIMA® (lenvatinib), in collaborazione con Eisai, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma endometriale avanzato che sia pMMR, come determinato da un test approvato dalla FDA, o non ad alta instabilità microsatellitare (MSI-H), che abbiano una progressione della malattia a seguito di una precedente terapia sistemica in qualsiasi contesto e che non siano candidate alla chirurgia curativa o alla radioterapia. La seconda indicazione, basata su KEYNOTE-158, è come agente singolo, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma endometriale avanzato MSI-H o dMMR, come determinato da un test approvato dall'FDA, che hanno una progressione della malattia dopo una precedente terapia sistemica in qualsiasi contesto e non sono candidate alla chirurgia curativa o alla radioterapia.

Questa approvazione è stata esaminata nell'ambito del Progetto Orbis, un'iniziativa del Centro di Eccellenza Oncologica della FDA che fornisce un quadro per la revisione simultanea dei farmaci oncologici tra i suoi partner internazionali. Nell'ambito di questo progetto, la domanda di NRG-GY018/KEYNOTE-868 è ancora in fase di revisione da parte delle autorità sanitarie di Israele, Canada, Australia, Singapore, Brasile e Regno Unito. NRG-GY018, noto anche come KEYNOTE-868 di Merck, è uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ClinicalTrials.gov, NCT03914612) che valuta KEYTRUDA in combinazione con carboplatino e paclitaxel rispetto a placebo più carboplatino e paclitaxel.

Lo studio ha arruolato 810 pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente. Il disegno dello studio comprendeva due coorti separate in base allo stato MMR; 222 pazienti (27%) erano nella coorte dMMR e 588 pazienti (73%) nella coorte pMMR. Lo studio ha arruolato pazienti in stadio III misurabile, stadio IVA misurabile, stadio IVB o cancro endometriale ricorrente (con o senza malattia misurabile).

Erano eleggibili le pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica o che avevano ricevuto una precedente chemioterapia nel contesto adiuvante. Le pazienti che avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante erano eleggibili solo se il loro intervallo libero da chemioterapia era di almeno 12 mesi. Le pazienti con sarcoma endometriale, incluso il carcinosarcoma, o le pazienti con malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione non erano eleggibili.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato MMR, allo stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 o 1 vs. 2) e alla precedente chemioterapia adiuvante. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento: KEYTRUDA (200 mg) ogni tre settimane (Q3W) più paclitaxel (175 mg/m2) e carboplatino (Area Under Curve [AUC] 5 mg/mL/min) per sei cicli, seguiti da KEYTRUDA (400 mg) ogni sei settimane (Q6W) per un massimo di 14 cicli, oppure Placebo Q3W più paclitaxel (175 mg/m2) e carboplatino (AUC 5 mg/mL/min) per sei cicli, seguiti da placebo Q6W per un massimo di 14 cicli.

Tutti i farmaci dello studio sono stati somministrati come infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o a un massimo di 20 cicli (fino a circa 24 mesi). I pazienti con malattia misurabile che avevano una malattia stabile o una risposta parziale definita da RECIST al completamento del sesto ciclo potevano continuare a ricevere paclitaxel e carboplatino con KEYTRUDA o placebo per un massimo di 10 cicli, come stabilito dallo sperimentatore.

La valutazione dello stato tumorale è stata eseguita ogni nove settimane per i primi nove mesi e successivamente ogni 12 settimane. La principale misura di efficacia era la PFS, valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1. Un'ulteriore misura di efficacia era la sopravvivenza globale (OS).