Moderna, Inc. ha annunciato i progressi del suo portafoglio di programmi mRNA, presentati in occasione dell'annuale R&D Day dell'azienda. mRNA Therapeutics Malattie Rare: Studi di prova di concetto Acidemia propionica: L'acidemia propionica (PA) è un disturbo metabolico raro e grave. La PA è caratterizzata da una carenza di propionil-CoA carbossilasi, un enzima coinvolto nella scomposizione delle proteine, di alcuni acidi grassi e di altre sostanze.

Questa carenza porta all'accumulo di composti tossici che possono causare gravi problemi di salute, come episodi ripetuti di crisi metaboliche pericolose per la vita e danni al cervello, al sistema nervoso e al cuore. Non esiste una terapia farmacologica approvata per la PA. La terapia a base di mRNA di Moderna per la PA, mRNA-3927, codifica per due proteine che possono aiutare l'organismo a produrre l'enzima mancante che è assente nei pazienti con PA.

Lo studio clinico Paramount di Fase 1/2, che valuta la sicurezza e la farmacologia di mRNA-3927, sta arruolando attivamente pazienti affetti da PA. Sono stati raggiunti diversi traguardi critici nella sperimentazione. Sono state somministrate oltre 120 dosi endovenose ripetute a 10 pazienti.

Finora, l'mRNA-3927 è ben tollerato alle dosi testate. Ad oggi, non si sono verificati tossicità limitanti la dose, interruzioni dovute alla sicurezza o eventi avversi gravi legati al farmaco. A tre dei dieci partecipanti allo studio è stato somministrato oltre un anno di trattamento continuo.

Tutti i partecipanti idonei hanno deciso di continuare il trattamento partecipando allo studio di estensione in aperto. La PA è caratterizzata da eventi di scompenso metabolico (MDE) ricorrenti e pericolosi per la vita, che sono crisi cliniche che si verificano quando c'è un accumulo di metaboliti tossici. A causa della natura oggettiva e definitoria delle MDE, gli enti regolatori hanno fornito un sostegno iniziale alle MDE come endpoint clinicamente significativo e primario preferito per lo sviluppo.

In base ai dati preliminari, si è registrata una diminuzione del numero di MDE dopo il trattamento con MRNA-3927. La sperimentazione proseguirà con il test del livello di dose successivo (0,6 mg/kg IV ogni due settimane). Malattia da accumulo di glicogeno 1a: La malattia da accumulo di glicogeno 1a (GSD1a) è un raro disturbo metabolico ereditario.

La GSD1a è causata da una carenza di un enzima chiamato glucosio 6-fosfatasi (G6Pase-?). La G6Pasi-? è fondamentale per il rilascio di glucosio nel sangue ed è necessaria per mantenere livelli normali di zucchero nel sangue.

I pazienti con GSD1a possono avere eventi pericolosi per la vita quando i livelli di zucchero nel sangue sono troppo bassi. Possono anche andare incontro a complicazioni epatiche a lungo termine, che possono includere il cancro. Non esistono terapie farmacologiche approvate per la GSD1a.

I bambini piccoli con GSD1a necessitano di un'alimentazione con sondino durante la notte e di un monitoraggio regolare della glicemia per tutta la vita, con un'aderenza rigorosa a una dieta speciale che prevede poppate frequenti (ogni 4-6 ore) e amido di mais non cotto o modificato. Prendersi cura dei pazienti con GSD1a comporta un onere significativo per i familiari. Ai partecipanti è stato somministrato lo studio di Fase 1/2 Ba1ance di Moderna, che sta valutando un candidato terapeutico per la GSD1a, mRNA-3745.

Questo studio è il primo a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacologia di una singola dose endovenosa di mRNA-3745 in partecipanti adulti con GSD1a. I primi dati sulla sicurezza e sulla farmacodinamica sono coerenti e incoraggianti. In due pazienti, l'infusione endovenosa di mRNA-3745 è stata finora ben tollerata e ha mostrato un prolungamento della durata del digiuno e una normalizzazione del glucosio durante il digiuno.

L'arruolamento e le valutazioni di sicurezza continuano, con dati iniziali previsti per il 2023. Acidemia metilmalonica: La PA e l'acidemia metilmalonica (MMA) condividono una biologia e una patologia simili (carenza di un enzima nella via del propionato) con conseguente accumulo di metaboliti tossici. La MMA è una malattia genetica rara con morbilità e mortalità significative, causata da una carenza di un enzima chiamato metilmalonil-CoA mutasi (MUT).

La MMA colpisce soprattutto i bambini e non esiste una terapia farmacologica approvata. Le complicazioni a lungo termine della MMA possono includere problemi di funzione neurocognitiva, rallentamento della crescita e problemi cardiaci, renali e sanguigni. I primi due gruppi di pazienti sono completamente arruolati nello Studio Landmark di Moderna, uno studio clinico di Fase 1/2 per valutare la sicurezza e la farmacologia di mRNA-3705 per la MMA. mRNA-3705 è progettato per istruire l'organismo a ripristinare le proteine mancanti o disfunzionali che causano la MMA.

Moderna sta reclutando partecipanti nel Regno Unito, in Canada e negli Stati Uniti. I dati iniziali della sperimentazione sono attesi per il 2023. Sfruttando i dati e gli insegnamenti del programma per le malattie rare, Moderna annuncia un nuovo candidato allo sviluppo, mRNA-3139, per il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC). mRNA-3139 utilizza le stesse nanoparticelle lipidiche (LNP) del programma GSD1a di Moderna ed è il sesto candidato per le malattie rare dell'Azienda.

La carenza di OTC è una rara condizione genetica caratterizzata dalla mancanza completa o parziale dell'enzima OTC, con conseguente accumulo di ammoniaca nel sangue. La presentazione clinica della carenza di OTC è molto eterogenea, con sintomi più gravi che includono convulsioni, ingrossamento del fegato e difficoltà respiratorie. Per i casi più gravi o non responsivi che progrediscono verso l'insufficienza epatica, il trattamento può includere il trapianto di fegato.

Vaccini respiratori in fase avanzata Booster COVID-19 Moderna ha lanciato due booster vaccinali per soddisfare le diverse esigenze dei mercati più importanti: mRNA-1273.214 e mRNA-1273.222. mRNA-1273.214 è un vaccino booster bivalente COVID-19 che mira sia al ceppo originale di SARS-CoV-2 che alla variante Omicron che desta preoccupazione (BA.1). Gli studi clinici hanno dimostrato che questo vaccino di richiamo aumenta la risposta immunitaria contro i ceppi Omicron più recenti (BA.4 e BA.5).

I risultati sono stati simili a prescindere dallo stato di infezione precedente o dall'età. Moderna ha sviluppato mRNA-1273.222 in conformità con le indicazioni della FDA statunitense per sviluppare un vaccino booster mirato alle varianti Omicron BA.4 e BA.5, in combinazione con mRNA-1273. Uno studio clinico di Fase 2/3 per mRNA-1273.222 è attualmente in corso e completamente arruolato.

Moderna ha scalato rapidamente la produzione dei booster COVID-19 e ha iniziato a consegnare le dosi in agosto. Programma di vaccino contro l'influenza stagionale: L'influenza, che si manifesta stagionalmente, causa malattie respiratorie e comporta un onere notevole per i sistemi sanitari. In tutto il mondo, il virus dell'influenza provoca 3-5 milioni di casi di malattia grave e 290.000-650.000 decessi respiratori legati all'influenza ogni anno. Circa l'8% della popolazione statunitense manifesta sintomi influenzali ogni anno, con 140.000-710.000 ricoveri e 12.000-52.000 decessi all'anno.

L'mRNA-1010 è un candidato vaccino che codifica per le glicoproteine emoagglutinine (HA) dei quattro ceppi influenzali raccomandati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la prevenzione dell'influenza. L'HA è una delle principali glicoproteine di superficie dell'influenza, considerata un bersaglio importante per generare un'ampia protezione contro l'influenza ed è il bersaglio principale dei vaccini antinfluenzali attualmente disponibili.