Monte Rosa Therapeutics, Inc. ha presentato i dati preclinici che caratterizzano MRT-2359, un degradatore della colla molecolare diretto da GSPT1, biodisponibile per via orale, progettato per il trattamento dei tumori solidi guidati da MYC, compreso il cancro al polmone. I dati sono stati presentati al Meeting annuale dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) a Orlando, FL. Una sintesi dei dati e delle scoperte dell'azienda comprende: L'attività antitumorale di MRT-2359 è stata valutata in >80 xenotrapianti polmonari derivati da pazienti (PDX), confermando l'attività antitumorale preferenziale nei modelli PDX di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e di carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in cui l'espressione di N- e/o L-MYC era elevata, nonché nei modelli PDX di carcinoma polmonare neuroendocrino (NE).

In questi modelli sono stati osservati numerosi casi di regressioni tumorali con MRT-2359 quando veniva somministrato per via orale quotidianamente o a intermittenza È stato stabilito un legame causale in vitro tra l'espressione di N- e L-MYC e la sensibilità a MRT-2359; altri agenti che hanno come bersaglio il macchinario di traduzione della proteina o la trascrizione di MYC (ad es, Il trattamento con MRT-2359 nelle linee cellulari ad alta espressione di N- o L-MYC ha inibito la traduzione proteica e ha causato una modulazione della trascrizione dei geni bersaglio di MYC. MRT-2359 ha avuto un'attività preferenziale sulla crescita e sulla sopravvivenza delle cellule tumorali guidate da MYC, rispetto alle linee cellulari con bassa espressione di N- o L-MYC, nelle quali è stato osservato un effetto minimo in seguito alla degradazione di GSPT1. Nel complesso, questi dati supportano la valutazione clinica in corso di MRT-2359. Iniziato nell'ottobre 2022, lo studio multicentrico di Fase 1/2 in aperto (Identificatore: NCT05546268) sta valutando principalmente la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica preliminare di MRT-2359 in pazienti con tumori solidi selezionati precedentemente trattati, tra cui NSCLC, SCLC, tumore neuroendocrino di alto grado di qualsiasi sito primario, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e tumori solidi con amplificazione di L-MYC o N-MYC.

Nella parte di Fase 1 dello studio, i pazienti stanno ricevendo dosi crescenti di MRT-2359 per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D). Una volta determinata la RP2D, l'attività antitumorale di MRT-2359 sarà valutata nell'ambito della fase 2 dello studio, che comprende biomarcatori molecolari per la stratificazione e la selezione dei pazienti.