Neumora Therapeutics, Inc. ha annunciato l'inizio di uno studio di Fase 1b che valuta NMRA-511 per il trattamento dell'agitazione associata alla demenza dovuta alla malattia di Alzheimer (AD). NMRA-511 è un antagonista orale, altamente potente e selettivo del recettore della vasopressina 1a (V1aR) ed è altamente penetrante nel cervello. La modulazione del V1aR è nota per il suo ruolo nella regolazione delle risposte di aggressività, stress e ansia.

Lo studio di Fase 1b analizzerà NMRA-511 inizialmente in partecipanti adulti sani e anziani e poi in persone con agitazione associata a demenza dovuta ad AD. La parte A dello studio di Fase 1b sarà una coorte randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, progettata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di NMRA-511 in circa 8 partecipanti anziani sani. La parte B dello studio di Fase 1b è una coorte multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, a gruppi paralleli, progettata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di NMRA-511 20 mg due volte al giorno (BID) in circa 88 persone con agitazione associata a demenza dovuta ad AD.

L'endpoint primario di questo studio alla ricerca di segnali è la variazione dal basale alla Settimana 8 del punteggio totale del Cohen-Mansfield Agitation Inventory. Neumora prevede di presentare i dati topline di questo studio di Fase 1b nella seconda metà del 2025. Diverse linee di evidenza indicano che gli antagonisti V1aR hanno un potenziale terapeutico per ridurre i sintomi dell'agitazione.

A livello pre-clinico, diversi modelli hanno dimostrato che l'attivazione del sistema della vasopressina con l'agonista endogeno AVP modula i comportamenti socio-emotivi, di ansia e di minaccia in tutte le specie. Nei roditori, l'allevamento selettivo di ceppi per i tratti aggressivi o ansiosi mostra una disregolazione del rilascio di vasopressina e del funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Inoltre, i roditori con deficit di vasopressina hanno mostrato una risposta ridotta agli stimoli di minaccia, una riduzione dell'ansia e dei comportamenti di tipo depressivo e una riduzione dell'aggressività verso gli intrusi.

Clinicamente, nei volontari sani, la vasopressina somministrata in modo esogeno aumenta la reattività autonomica agli stimoli di minaccia e aumenta l'ansia. Al contrario, la somministrazione di un antagonista V1aR ha soppresso l'ansia indotta da minacce imprevedibili. Questa scoperta è in linea con i dati che mostrano che le concentrazioni di vasopressina nel liquido cerebrospinale sono correlate positivamente con i livelli di aggressività nei soggetti con disturbi di personalità.

Insieme, questi dati supportano lo sviluppo di un antagonista V1aR per il trattamento dei sintomi di agitazione, aggressività e ansia. Neumora ha recentemente completato uno studio di Fase 1a a dose singola ascendente (SAD) / dose multipla ascendente (MAD) che ha valutato dosi di 5, 10, 15, 20 e 40 mg di NMRA-511 in 92 partecipanti adulti sani. NMRA-511 è stato generalmente ben tollerato in tutte le dosi dello studio, senza eventi avversi gravi osservati a qualsiasi livello di dose.

L'Azienda si augura di condividere ulteriori dati dello studio SAD /MAD con NMRA-511 in occasione di futuri incontri medici.