Neurocrine Biosciences, Inc. ha annunciato che i risultati dello studio primario di fase 3 CAHtalyst? di Fase 3, che studia crinecerfont per il trattamento di adulti dai 18 anni in su con iperplasia surrenale congenita (CAH) dovuta a deficit di 21-idrossilasi, sono stati pubblicati nell'edizione online del New England Journal of Medicine e appariranno in un prossimo numero cartaceo della rivista. Lo studio ha raggiunto gli endpoint primari e importanti endpoint secondari chiave relativi alla riduzione degli androgeni (durante un periodo iniziale di stabilità dei glucocorticoidi) e alla riduzione della dose di glucocorticoidi (GC), mantenendo il controllo degli androgeni.

Sono state osservate tendenze favorevoli con gli endpoint che riflettono le conseguenze della terapia glucocorticoidea sovrafisiologica a lungo termine. Oltre alla pubblicazione su The New England Journal of Medicine, i dati della fase 3 di CAHtalyst Adult sono stati presentati a ENDO 2024 in una presentazione orale dal Dr. Richard Auchus. Crinecerfont è un antagonista orale, in fase di sperimentazione, selettivo del recettore del fattore di rilascio della corticotropina di tipo 1 (CRF1), sviluppato per ridurre e controllare l'eccesso di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e di androgeni surrenali attraverso un meccanismo indipendente dalla GC per il trattamento della CAH.

Lo studio registrativo globale di Fase 3 per adulti CAHtalyst è stato condotto su 182 partecipanti e progettato per valutare la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di crinecerfont in adulti di età pari o superiore a 18 anni con CAH dovuta a deficit di 21-idrossilasi. Oltre il 95% dei partecipanti ha completato il periodo di trattamento di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, con una minima mancanza di dati. Lo studio di Fase 3 sugli adulti ha raggiunto l'endpoint primario di variazione percentuale rispetto al basale della dose di GC (mantenendo il controllo dell'androstenedione) e l'endpoint secondario chiave di riduzione a una dose fisiologica di GC (mantenendo il controllo dell'androstenedione) alla Settimana 24. Il trattamento con Crinecerfont ha portato a una riduzione della dose fisiologica di GC.

Il trattamento con Crinecerfont ha portato a una riduzione significativamente maggiore della dose di GC alla Settimana 24, mantenendo il controllo dell'androstenedione, rispetto al placebo (variazione percentuale media ai minimi quadrati [LSM] dal basale di -27,3% rispetto a -10,3%, con una differenza media LS [LSMD] di -17,0%, P < 0,001). Il valore reale è P < 0,0001. Questo corrispondeva a cambiamenti di -4,8 e -2,1 mg/m2/giorno di idrocortisone equivalente per crinecerfont e placebo, rispettivamente Dopo il periodo iniziale di 4 settimane di stabilità della GC, la riduzione percentuale media della GC (mentre l'androstenedione era controllato) è stata maggiore con crinecerfont rispetto al placebo in tutti i momenti, e questo effetto è stato mantenuto dalle settimane 12 alle 24, mentre i livelli di GC sono aumentati dalle settimane 12 alle 24 per i partecipanti al placebo.

È importante notare che una percentuale significativamente maggiore di partecipanti trattati con crinecerfont ha raggiunto la riduzione a una dose fisiologica di GC (= 11 mg/m2/giorno) mantenendo il controllo dell'androstenedione rispetto al placebo (62,7% vs. 17,5%; P < 0,001). Il valore effettivo è P < 0,0001.

Lo studio di Fase 3 sugli adulti ha raggiunto anche l'endpoint secondario chiave della variazione dal basale dell'androstenedione (androgeno surrenale chiave) dopo il periodo iniziale di 4 settimane di stabilità del GC: Il trattamento con Crinecerfont ha portato a una riduzione significativamente maggiore dell'androstenedione rispetto all'aumento con placebo alla Settimana 4 (variazione media LS dal basale di -299 ng/dL contro +45,5 ng/dL, con LSMD di -345 ng/dL; P < 0,001). Il valore reale è P < 0,0001. La riduzione significativa dei livelli di androstenedione, mentre la GC era stabile, fornisce una chiara evidenza della capacità di crinecerfont di ridurre i livelli di androgeni surrenali promossi attraverso un meccanismo non GC.

Alla Settimana 24, i livelli medi di androstenedione sono rimasti al di sotto del valore basale con crinecerfont nel contesto di una dose di GC sostanzialmente ridotta. Tuttavia, i livelli di androstenedione sono aumentati al di sopra del basale con il placebo, evidenziando l'incapacità di mantenere il controllo degli androgeni quando il GC è stato ridotto in assenza di altri interventi. Nonostante la breve durata di questo studio di Fase 3, sono state osservate tendenze favorevoli per gli endpoint associati alla terapia con GC sovrafisiologico a lungo termine, come il peso corporeo, l'insulino-resistenza e la tolleranza al glucosio, incoraggianti se si considera il periodo relativamente breve di riduzione della dose di GC.

Inoltre, i marcatori di formazione e di riassorbimento osseo sono aumentati maggiormente con crinecerfont, riflettendo il sollievo dalla soppressione del turnover osseo indotta dal GC. Crinecerfont è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi più comuni sono stati l'affaticamento e il mal di testa. Si sono verificati pochi eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato valutato come correlato a crinecerfont, e ci sono state poche interruzioni a causa di eventi avversi.

Non c'è stato alcun problema di sicurezza legato alla crisi surrenale, con pochi eventi segnalati durante il periodo in doppio cieco e un'incidenza simile di eventi avversi che hanno portato al dosaggio di glucocorticoidi sotto stress nei gruppi crinecerfont e placebo.