Novartis ha annunciato risultati positivi a più lungo termine dello studio pivotale di Fase III ASC4FIRST con Scemblix (asciminib), che ha mostrato tassi superiori di risposta molecolare maggiore (MMR) alla settimana 96. Lo studio ha confrontato il tasso di MMR di Scemblix con quello degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) selezionati dallo sperimentatore (standard-of-care) (imatinib, nilotinib, dasatinib e bosutinib) e con quello del solo imatinib in pazienti adulti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (Ph+ CML-CP) positiva al cromosoma Philadelphia di nuova diagnosi, alla settimana 96, endpoint secondario chiave dello studio. I risultati a più lungo termine hanno mostrato una differenza crescente nel tasso di MMR di Scemblix rispetto a SoC.

SoC, rispetto a imatinib e rispetto ai TKI 2G (nilotinib, dasatinib e bosutinib).

I risultati sono stati presentati al 66 American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition (ASH). Il follow-up mediano è stato di 2,2 anni per Scemblix e i TKI SoC selezionati dallo sperimentatore. Oltre il 22% in più di pazienti trattati con Scemblix una volta al giorno ha raggiunto la MMR alla settimana 96 rispetto a..

tutti i TKI SoC selezionati dallo sperimentatore, e quasi il 30% in più di pazienti ha raggiunto la MMR alla settimana 96 rispetto al solo imatinib. Il tasso di MMR di Scemblix è stato superiore del 15,1% (95% CI: 2,3, 28,0; non incrociabile con lo zero) rispetto ai TKI 2G (72%).

2G TKIs (72% vs. 56,9%). I pazienti trattati con Scemblix hanno anche ottenuto tassi più elevati di risposte molecolari (MR4 e MR4.5) rispetto ai TKI SoC selezionati dallo sperimentatore.

Il profilo di sicurezza di Scemblix a 96 settimane era coerente con il follow-up di 4 anni dello studio di Fase III ASCEMBL, senza nuovi problemi di sicurezza osservati finora. Per Scemblix sono stati segnalati meno AE di grado =3 e aggiustamenti della dose per gestire gli AE, e l'interruzione a causa di AE è stata inferiore di oltre il 50% per Scemblix rispetto a imatinib e ai TKI 2G.

Gli AE più frequenti (=15%) sono stati diarrea, cefalea, affaticamento, dolore muscoloscheletrico e rash. Novartis ha anche presentato all'ASH i dati ad interim dello studio di Fase II ASC2ESCALATE di dose-escalation sia in seconda linea (2L) che in CML-CP Ph+ di nuova diagnosi. Nell'analisi dei pazienti di 2L alla settimana 24 (n=28) Scemblix ha dimostrato tassi di MMR del 42,9% e risposte molecolari profonde (MR4 25% e MR4.5 10,7%), con un profilo di sicurezza e tollerabilità coerente.

Gli effetti collaterali più comuni (>15%) sono stati nausea, ipertensione e vomito. Scemblix ha recentemente ottenuto l'approvazione accelerata negli Stati Uniti per il trattamento di adulti di nuova diagnosi con CML-CP Ph+, che insieme alla sua approvazione in pazienti adulti con CML-CP Ph+ già trattati in precedenza espande di quattro volte la popolazione di pazienti eleggibili a Scemblix. Inoltre, il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha aggiornato le sue Linee guida di pratica clinica in oncologia (NCCN Guidelines) per il trattamento della CML, raccomandando asciminib come categoria 1 ?

come trattamento preferito per la CML+ Ph+ di nuova diagnosi e per tutte le categorie di rischio. ASC4FIRST (NCT04971226) è uno studio di Fase III, testa a testa, multicentrico, in aperto, randomizzato, di Scemblix 80 mg QD per via orale rispetto a TKI IS di prima o seconda generazione (imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib) in 405 pazienti adulti con CML-CP Ph+ di nuova diagnosi.

Lo studio ha raggiunto entrambi gli endpoint primari, con Scemblix che ha dimostrato tassi superiori di MMR alla settimana 48 rispetto ai TKI SoC selezionati dallo sperimentatore (imatinib, nilotinib, dasatinib e bosutinib) (67,7% contro 49,0%) e al solo imatinib (69,3% contro 40,2%).

40,2%), nonché l'endpoint secondario, non potenziato, per lo strato 2G TKI (66% vs 57,8%). Lo studio rimane in corso e sono previste ulteriori letture di efficacia e sicurezza. ASC2ESCALATE (NCT05384587) è uno studio di Fase II, multicentrico, a braccio singolo, di dose-escalation di Scemblix 80 mg QD per via orale, sia in seconda linea (2L) che di nuova diagnosi (1L) di CML-CP Ph+ negli Stati Uniti.

Mentre Scemblix è già approvato in tutte le linee di terapia, questo è il primo studio prospettico per valutare asciminib nel contesto 2L e una strategia di dose-escalation di asciminib come trattamento 2L e 1L per i pazienti con CML-CP che non soddisfano le pietre miliari molecolari. La percentuale di pazienti che raggiungono la MMR a 12 mesi nel trattamento 2L sarà misurata come endpoint primario. Lo studio rimane in corso e ha completato l'arruolamento di 196 pazienti (100 pazienti in 2L, 96 pazienti in 1L).

Scemblix è il primo trattamento per la CML che agisce mirando in modo specifico alla tasca miristilica di ABL (definito inibitore STAMP nella letteratura scientifica). Altri trattamenti per la CML attualmente approvati sono TKI che mirano al sito di legame ATP (ATP-competitivo). Negli Stati Uniti, Scemblix ha ottenuto un'approvazione accelerata per il trattamento di adulti di nuova diagnosi con CML-CP Ph+ ed è approvato anche per i pazienti adulti precedentemente trattati con CML-CP Ph+.

Al di fuori degli Stati Uniti, è approvato in più di 75 Paesi, compresa l'Unione Europea, per il trattamento di coloro che sono stati precedentemente trattati con due o più TKI con CML-CP Ph+. In alcuni Paesi, tra cui gli Stati Uniti, Scemblix è approvato anche nei pazienti con CML-CP Ph+ con la mutazione T315I. Scemblix è in fase di studio su più linee di trattamento per la CML-CP Ph+, sia come monoterapia che in combinazione.