Nuvalent, Inc. ha annunciato i progressi dei suoi programmi clinici paralleli NVL-520, un nuovo inibitore ROS1-selettivo, e NVL-655, un nuovo inibitore ALK-selettivo. Nuvalent ha annunciato che prevede di condividere i dati preliminari della parte di dose-escalation del suo studio clinico di Fase 1/2 ARROS-1, attualmente in corso, per NVL-520 in pazienti con NSCLC avanzato ROS1-positivo e altri tumori solidi, nella seconda metà del 2022. Inoltre, Nuvalent ha annunciato che è stato somministrato il primo paziente in ALKOVE-1, il suo studio clinico di Fase 1/2 che valuta NVL-655 nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo ad ALK in stadio avanzato e altri tumori solidi.

NVL-520 e NVL-655 sono stati progettati per affrontare le sfide cliniche della resistenza emergente al trattamento, degli eventi avversi fuori bersaglio nel SNC e delle metastasi cerebrali che possono limitare l'uso degli inibitori della chinasi ROS1 e ALK attualmente disponibili. ARROS-1 è uno studio di Fase 1/2, multicentrico, in aperto, di dose-escalation e di espansione che valuta NVL-520 in pazienti con NSCLC avanzato ROS1-positivo e altri tumori solidi. ARROS-1 sta arruolando attivamente pazienti con tumori solidi ROS1-positivi precedentemente trattati nella parte di Fase 1 dello studio.

Ulteriori informazioni sullo studio ARROS-1 sono disponibili su www.ClinicalTrials.gov (NCT05118789). ALKOVE-1 è uno studio di Fase 1/2, multicentrico, in aperto, di dose-escalation e di espansione, che valuta NVL-655 in pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato e altri tumori solidi. La parte di Fase 1 di dose-escalation dello studio è aperta e sta arruolando pazienti con tumori solidi ALK-positivi precedentemente trattati e valuterà la sicurezza e la tollerabilità complessiva di NVL-655.

Ulteriori obiettivi includono la determinazione della dose raccomandata di Fase 2 (RP2D), la caratterizzazione del profilo farmacocinetico e la valutazione dell'attività antitumorale preliminare. Una volta determinata una dose sicura e tollerabile come RP2D, lo studio ALKOVE-1 è progettato per passare direttamente alla fase 2 di espansione di coorti multiple, che valuterà l'attività complessiva di NVL-655 nei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato e altri tumori solidi. La parte di Fase 2 esaminerà diverse coorti di pazienti in base al numero e al tipo di terapie antitumorali precedenti che hanno ricevuto.

Le coorti di Fase 2 sono progettate con l'intento di espandersi in dimensioni, in base ai dati che emergeranno e in collaborazione con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, in coorti potenzialmente registrabili per il trattamento di pazienti precedentemente trattati con NSCLC ALK-positivo. Oltre a NVL-520 e NVL-655, Nuvalent continua a portare avanti gli sforzi di espansione della sua pipeline con diversi programmi di ricerca in fase di scoperta. NVL-520 è un inibitore selettivo di ROS1 con penetrazione cerebrale, progettato per rimanere attivo nei tumori che hanno sviluppato resistenza agli inibitori di ROS1 attualmente disponibili, compresi i tumori con la mutazione di resistenza prevalente G2032R e quelli con le mutazioni di resistenza S1986Y/F, L2026M o D2033N. NVL-520 è stato ottimizzato per la penetranza cerebrale, per migliorare potenzialmente le opzioni di trattamento per i pazienti con metastasi cerebrali.

Negli studi preclinici è stato osservato che NVL-520 inibisce selettivamente ROS1 di tipo selvatico e le sue varianti di resistenza rispetto alla famiglia della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK), strutturalmente correlata, per evitare potenzialmente gli eventi avversi del sistema nervoso centrale correlati a TRK, riscontrati con gli inibitori doppi di TRK/ROS1, e per ottenere risposte più durature per i pazienti. NVL-520 è attualmente in fase di studio nello studio ARROS-1 (NCT05118789), uno studio clinico di Fase 1/2 per la prima volta nell'uomo, per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato e altri tumori solidi. NVL-655 è un nuovo inibitore selettivo di ALK a penetrazione cerebrale, creato per superare le limitazioni osservate con gli inibitori di ALK attualmente disponibili.

NVL-655 è progettato per rimanere attivo nei tumori che hanno sviluppato resistenza agli inibitori ALK di prima, seconda e terza generazione, compresi i tumori con la mutazione G1202R sul fronte del solvente o le mutazioni composte G1202R /L1196M ("GRLM"), G1202R /G1269A ("GRGA") o G1202R/L1198F ("GRLF"). NVL-655 è stato ottimizzato per la penetranza nel sistema nervoso centrale, per migliorare le opzioni di trattamento dei pazienti con metastasi cerebrali. Negli studi preclinici è stato osservato che NVL-655 inibisce selettivamente l'ALK di tipo selvaggio e le sue varianti di resistenza rispetto alla famiglia della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK), strutturalmente correlata, per evitare potenzialmente gli eventi avversi del sistema nervoso centrale correlati a TRK, riscontrati con gli inibitori doppi TRK/ALK, e per ottenere risposte più durature per i pazienti.

NVL-655 è attualmente in fase di studio nello studio ALKOVE-1 (NCT05384626), uno studio clinico di Fase 1/2, primo nell'uomo, per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo ad ALK in stadio avanzato e altri tumori solidi.