Precigen, Inc. ha presentato i dati positivi dell'escalation della dose di Fase 1 dello studio clinico di Fase 1/1b in corso di PRGN-3006 UltraCAR-T nei pazienti con AML r/r e sindromi mielodisplastiche (MDS) a più alto rischio (identificatore dello studio clinico: NCT03927261) al 64° Meeting ed Esposizione Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) (abstract n. 4633). La presentazione è stata tenuta da David A. Sallman, MD, Assistente del Dipartimento di Ematologia Maligna presso l'H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (Moffitt) e ricercatore principale dello studio clinico PRGN-3006. PRGN-3006 UltraCAR-T è un recettore di antigene chimerico (CAR)-T multigenico che esprime simultaneamente un CAR che punta specificamente al CD33; IL-15 legata alla membrana (mbIL15) per una maggiore espansione e persistenza in vivo; e un kill switch per eliminare in modo condizionale le cellule CAR-T per un migliore profilo di sicurezza.

Il CD33 è sovraespresso nei blasti di AML, con un'espressione minore nelle cellule staminali ematopoietiche normali. Il prodotto farmaceutico UltraCAR-T PRGN-3006 viene prodotto con un processo notturno presso i centri medici, utilizzando i sistemi non virali e UltraPorator di proprietà dell'Azienda, e viene rilasciato per l'infusione nei pazienti il giorno successivo. Il processo di produzione decentralizzato e notturno di UltraCAR-T, che non utilizza vettori virali né l'attivazione e l'espansione ex vivo delle cellule T, ha il potenziale di risolvere le principali limitazioni delle attuali terapie con cellule T.

PRGN-3006 UltraCAR-T ha ottenuto la designazione di farmaco orfano e la designazione Fast Track nei pazienti con AML da parte della Food and Drug Administration statunitense (FDA). Lo studio clinico di Fase 1/1b è progettato per arruolarsi in due fasi, una fase iniziale di escalation della dose seguita da una fase di espansione della dose, per valutare la sicurezza e determinare la dose di Fase 2 raccomandata di PRGN-3006 somministrato tramite infusione endovenosa (IV) senza linfodeplezione (Coorte 1) o con linfodeplezione (Coorte 2). Lo studio sta anche valutando la persistenza in vivo e l'attività antitumorale di PRGN-3006.

Questa presentazione all'ASH include la serie completa di dati della fase 1 di escalation della dose dello studio. Lo studio ha arruolato un totale di 26 pazienti (N=10 senza linfodeplezione; N=16 con linfodeplezione) e comprendeva 21 pazienti con AML r/r, 2 pazienti con leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e 3 pazienti con MDS. L'età mediana era di 60,5 anni (range: 32-77).

I pazienti sono stati pesantemente pretrattati con una mediana di 3,5 regimi precedenti (range: 1-9) e il 58% dei pazienti (N=15) ha avuto un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche (allo-HSCT). I pazienti trattati nella coorte di non linfodeplezione e nella coorte di linfodeplezione hanno ricevuto una singola somministrazione di cellule UltraCAR-T da 1,8 a 50 x 106 e da 4,4 a 83 x 106 tramite infusione endovenosa, rispettivamente. Attività clinica: Cinetica di espansione: L'eccellente espansione e persistenza dose-dipendente di PRGN-3006 nel sangue periferico e nel midollo osseo è stata osservata dopo una singola infusione sia nelle coorti non linfodeplete che in quelle linfodeplete, evidenziando la capacità delle cellule UltraCAR-T di incidere e sopravvivere anche in assenza di linfodepletezza.

Nella coorte di linfodeplezione è stato osservato un picco di espansione più elevato (> 10 volte) nel sangue periferico, rispetto alla coorte di non linfodeplezione allo stesso livello di dose. Cambiamento nei blasti del midollo osseo: Dei 15 pazienti valutabili nella coorte di linfodeplezione, il 60% (9 su 15) dei pazienti pesantemente pretrattati ha avuto una riduzione dei blasti del midollo osseo dopo una singola infusione di PRGN-3006, con 4 pazienti che hanno avuto una diminuzione sostanziale a =5%. Risposte oggettive: Coorte 1: Non linfodeplezione: Nella coorte senza deplezione linfatica, 3 pazienti su 10 presentavano una malattia stabile (SD), secondo i criteri di European LeukemiaNet (ELN), che persisteva per più di 3 mesi, con un paziente che sperimentava una SD duratura per più di 7 mesi con una riduzione concomitante dei livelli di blasti periferici.

Coorte 2: linfodeplezione: Nella coorte di linfodeplezione è stato riportato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 27% (3 su 11) per i pazienti affetti da AML r/r pesantemente pretrattati con prognosi sfavorevole (mediana dei trattamenti precedenti: 4; range: 1-9). I pazienti responsivi hanno ricevuto una singola dose di PRGN-3006 compresa tra 4,4 e 28 x 106 cellule dopo la linfodeplezione. Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 45% (5 su 11) al giorno 28 per i pazienti con AML r/r e del 100% per i pazienti con MDS, rispettivamente, come mostrato nella TABELLA 2. Un paziente con CRi è stato collegato alla coorte di linfodeplezione. Un paziente con CRi è stato trasferito all'allotrapianto a tre mesi dal trattamento e rimane in una condizione di malattia residua misurabile negativa a 18 mesi dal trapianto.

L'analisi dei campioni di sangue periferico dopo l'infusione di PRGN-3006 ha mostrato cambiamenti di espressione genica coerenti con il miglioramento della funzione del compartimento immunitario per l'effetto antitumorale nei responder. C'è stato un aumento della citotossicità, della segnalazione costimolatoria e del compartimento linfoide e una diminuzione dei punteggi del percorso dell'apoptosi nella coorte di linfodeplezione nei giorni 14 e 28 dopo il trattamento con PRGN-3006 rispetto al basale. Inoltre, l'analisi preliminare mostra una potenziale correlazione tra un biomarcatore e le risposte oggettive a diversi livelli di dose nei pazienti affetti da AML, che sarà ulteriormente studiata nello studio di espansione di Fase 1b in corso.

Il PRGN-3006 viene attualmente valutato dopo la linfodeplezione nella fase multicentrica di espansione della dose della Fase 1b dello studio. Nella fase di espansione della dose, i pazienti possono ricevere dosi ripetute di PRGN-3006. Non è richiesta un'ulteriore linfodeplezione nei pazienti che ripetono la dose, grazie alla capacità dimostrata di PRGN-3006 di espandersi in assenza di linfodeplezione.