Tango Therapeutics, Inc. ha annunciato un aggiornamento sul suo programma PRMT5. Sulla base dei dati positivi delle coorti di escalation della dose e di espansione della dose iniziale dello studio clinico di fase 1/2 TNG462, l'Azienda ha selezionato TNG462 per passare allo sviluppo completo. TNG908, un inibitore di PRMT5 a penetrazione cerebrale, clinicamente attivo e ben tollerato nei tumori solidi non-CNS, tra cui il NSCLC e il cancro al pancreas.

Tuttavia, TNG908 non ha raggiunto la soglia di esposizione farmacocinetica per l'efficacia clinica nel glioblastoma (GBM) nella sperimentazione di fase 1/2. Pertanto, l'Azienda sta introducendo TNG456, un inibitore di PRMT5 di nuova generazione a penetrazione cerebrale e cooperativo con MTA, con maggiore potenza e selettività per il trattamento di GBM, NSCLC e altri tumori solidi selezionati. L'arruolamento di TNG908 è stato interrotto per poter sfruttare appieno TNG462 e TNG456.

TNG462, un inibitore di PRMT5 potenzialmente migliore della categoria: L'escalation della dose di TNG462 è iniziata nel luglio 2023 e l'arruolamento nelle coorti di espansione della dose è iniziato nel giugno 2024. Con un cutoff dei dati al 20 ottobre 2024, sono stati arruolati in totale 59 pazienti, 39 pazienti valutabili in 13 istologie alle dosi attive (160-300 mg QD). TNG462 è attivo e ben tollerato in diversi tipi di tumore, tra cui il NSCLC e il tumore del pancreas, con un tempo mediano di trattamento attuale di 24 settimane, in continuo aumento.

Come è stato riportato con altri inibitori di PRMT5 che collaborano con MTA, i tumori continuano a ridursi nel tempo in più tipi di tumore. Il tempo mediano alla risposta è di 16 settimane (8-32 settimane) e il 60% dei pazienti con risposte parziali è stato inizialmente valutato con malattia stabile. Sebbene non ci sia ancora un numero sufficiente di pazienti valutabili e di follow-up per stimare con precisione l'ORR per la maggior parte dei tipi di tumore, sono stati arruolati sette pazienti con colangiocarcinoma e sono state osservate risposte parziali confermate in 3/7 di questi pazienti (ORR 43%).

4/7 pazienti affetti da colangiocarcinoma sono in corso con una durata mediana dello studio di 24 settimane, in continuo aumento. TNG462 ha un buon profilo di sicurezza ed è ben tollerato alle dosi attive, con la trombocitopenia come tossicità limitante la dose. Gli altri eventi avversi segnalati per la classe, tra cui nausea, vomito, diarrea e affaticamento, si sono verificati in meno del 20% dei pazienti e sono stati prevalentemente di grado 1. La disgeusia non è stata segnalata. La disgeusia non è stata segnalata con le dosi valutate in espansione.

L'efficacia e la tollerabilità di TNG462 continuano ad essere valutate a 200 mg, 250 mg e 300 mg al giorno, prevalentemente nel NSCLC e nel carcinoma pancreatico. Il prossimo aggiornamento clinico è previsto per il 2025. I piani di sviluppo per TNG462 in corso di attuazione comprendono combinazioni mirate con due inibitori di RAS(ON)?

l'inibitore multiselettivo di RAS(ON), RMC-6236, e l'inibitore selettivo di RAS(ON) G12D, RMC-9805 (Revolution Medicines) ? osimertinib (AstraZeneca) e pembrolizumab (Merck), con l'inizio dell'arruolamento previsto per la prima metà del 2025. Anche le combinazioni di TNG462 e la chemioterapia standard per il NSCLC e il tumore al pancreas sono in fase di pianificazione come potenziali percorsi di approvazione in prima linea e si stanno avviando colloqui con la FDA in preparazione di studi registrativi multipli.

TNG908, un inibitore di PRMT5 che penetra la barriera emato-encefalica e collabora con l'MTA: L'escalation della dose di TNG908 è iniziata nell'agosto 2022 e l'arruolamento nelle coorti di espansione della dose è iniziato nell'aprile 2024. Con un cutoff dei dati al 20 ottobre 2024, sono stati arruolati in totale 103 pazienti, 70 pazienti non-CNS di 24 istologie e 33 pazienti con glioblastoma. TNG908 è attivo e ben tollerato in diversi tumori solidi non-CNS, tra cui il NSCLC e il cancro al pancreas, con una durata mediana dello studio di 16 settimane.

Dei 70 pazienti con tumori solidi non-CNS, 31 sono stati trattati a dosi attive (400-600 mg BID) e hanno avuto almeno una valutazione del tumore. Sono state osservate quattro risposte parziali. Le risposte si sono verificate nel cancro del pancreas (2/9), nel NSCLC (1/4) e nel cancro uroteliale (1/1).

Da notare che c'è stato un totale di nove pazienti valutabili con cancro al pancreas, due con risposte parziali (ORR 22%) e cinque con malattia stabile come migliore risposta ad oggi. I cinque pazienti con carcinoma pancreatico in corso sono stati in studio per una media di 24 settimane, il più lungo per 72 settimane. Dei 33 pazienti con glioblastoma, 23 sono stati trattati a dosi attive (400-600 mg BID) e hanno avuto almeno una valutazione del tumore.

Non sono state osservate risposte parziali secondo i criteri RANO e la durata mediana dello studio è stata inferiore a 8 settimane. Negli studi preclinici sui primati di TNG908, l'esposizione del liquido spinale cerebrale era pari al 50-70% dell'esposizione plasmatica. Nei campioni di CSF di tre pazienti affetti da glioblastoma in studio, l'esposizione era pari al 30% dell'esposizione plasmatica e inferiore alla soglia richiesta per l'efficacia.

Le tossicità limitanti la dose sono state l'innalzamento della creatinchinasi e dell'aspartato aminotransferasi in un paziente e l'alterazione dello stato mentale in un secondo paziente, entrambi a 900 mg BID. Nausea e affaticamento sono stati segnalati nel 40% dei pazienti a 600 mg BID, la dose di espansione. Mentre TNG908 è un inibitore MTA-cooperativo di PRMT5 attivo e ben tollerato nei tumori solidi non-CNS, l'arruolamento viene interrotto per consentire la piena disponibilità di TNG462 come potenziale molecola best-in-class.

In particolare, il tempo di trattamento notevolmente più lungo osservato ? 24 settimane e ancora in aumento per TNG462 rispetto a 16 settimane per TNG908? la copertura superiore del bersaglio e il profilo di sicurezza e tollerabilità sono tutti elementi che supportano la selezione di TNG462 per un ulteriore sviluppo.

TNG456, un inibitore di PRMT5 di nuova generazione, a penetrazione cerebrale: TNG456 è un nuovo inibitore MTA-cooperativo di PRMT5, penetrante a livello cerebrale, che è 55 volte selettivo per la delezione MTAP con una potenza di 20 nM (GI50) negli studi preclinici. Sulla base dell'esposizione al CSF dei primati, che è pari al 50%-110% dei livelli plasmatici, e della potenza e selettività nettamente maggiori di TNG456 rispetto a TNG908 (GI50 120 nM, selettività 15X per la delezione MTAP), si prevede che l'esposizione al SNC di TNG456 sia nell'intervallo necessario per l'efficacia nel glioblastoma e nelle metastasi cerebrali. Il TNG456 sarà valutato nel glioblastoma, nel NSCLC e in altri tumori solidi selezionati, come monoterapia e in combinazione con l'inibitore CDK4/6 con penetrazione cerebrale abemaciclib (Lilly).

La combinazione con abemaciclib si basa sulla co-delezione di CDKN2A e MTAP, che si riscontra essenzialmente in tutti i tumori delimitati da MTAP, e sulla forte sinergia osservata nei modelli preclinici. L'Azienda prevede di iniziare l'arruolamento dei pazienti nello studio di fase 1/2 di TNG456 nella prima metà del 2025.