Vaccinex, Inc. ha annunciato che l'ultimo paziente ha completato l'ultima visita nel suo studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco sul trattamento con pepinemab per la malattia di Alzheimer. Cosa possiamo aspettarci di imparare da questo studio? Gli scienziati di Vaccinex hanno scoperto e pubblicato che SEMA4D, una molecola che si lega ai recettori plexin-B1 ad alta affinità, espressi prevalentemente sugli astrociti del cervello, è altamente regolata sui neuroni stressati o danneggiati durante la progressione della malattia di Alzheimer (AD).

Gli astrociti, che sono cellule cerebrali chiave che sostengono la salute e la funzione dei neuroni, subiscono cambiamenti sostanziali nella morfologia e nell'espressione genica quando SEMA4D si lega ai loro recettori plexin-B1. Di conseguenza, passano dalle normali funzioni di supporto all'attività infiammatoria neurotossica che si ritiene acceleri e aggravi la progressione dell'AD. L'ipotesi dell'Azienda, che viene testata nello studio SIGNAL-AD, è che il trattamento con l'anticorpo pepinemab possa bloccare la segnalazione di SEMA4D e prevenire alcune o tutte le conseguenze dannose dell'attivazione degli astrociti.

L'Azienda ha precedentemente riferito che il blocco anticorpale di SEMA4D sembra proteggere e ripristinare le funzioni sane degli astrociti e rallentare o prevenire la progressione della malattia nei pazienti con la malattia di Huntington, secondo diverse misure. I risultati chiave dello studio SIGNAL-AD includeranno la sicurezza e la tollerabilità e l'impatto del trattamento con pepinemab sull'attività metabolica cerebrale rilevata dalla FDG-PET e sulla reattività astrocitaria riflessa nei livelli plasmatici della proteina acida fibrillare gliale (GFAP), una molecola nota per essere rilasciata nel sangue dagli astrociti reattivi. Insieme, questi sono biomarcatori chiave della progressione della malattia.

La deposizione di amiloide Aß nel cervello è considerata il primo evento riconosciuto nella cascata patologica che porta all'AD. Si ritiene che gli aggregati di Aß inneschino una serie di eventi successivi, tra cui la reattività degli astrociti e la formazione di grovigli tossici di tau nei neuroni, che sono ritenuti i fattori chiave della neurodegenerazione. Di conseguenza, gli endpoint secondari includeranno anche i livelli plasmatici del peptide tau fosforilato (p-tau 217), un biomarcatore rilasciato nel sangue durante la formazione di grovigli tau nei neuroni.

Inoltre, diverse scale cognitive convalidate saranno utilizzate come endpoint esplorativi per valutare i potenziali effetti del trattamento sul declino cognitivo, il principale sintomo clinico dell'AD. L'Azienda ritiene che la prevalenza dell'AD (6 milioni di persone con diagnosi di AD solo negli Stati Uniti) e le attuali preoccupazioni sui limiti del trattamento con anticorpi anti-Aß amiloide come Leqembi (Eisai e Biogen) e donanemab (Eli Lilly) potrebbero rendere pepinemab, se approvato, interessante come potenziale trattamento alternativo o eventualmente per l'uso in combinazione con gli anti-Aß per aumentare i benefici per i pazienti. Ad oggi, il pepinemab è stato ben tollerato negli studi clinici che hanno arruolato un totale di oltre 600 pazienti.

Lo studio SIGNAL-AD è stato finanziato in parte da due investimenti dell'Alzheimer Drug Discovery Foundation (ADDF) per un totale di 4,75 milioni di dollari, e da una sovvenzione di 0,75 milioni di dollari dell'Alzheimer's Association. Pepinemab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato progettato per bloccare SEMA4D, che può legarsi ai recettori plexin-B1 per innescare il collasso del citoscheletro di actina nelle cellule e portare alla perdita delle funzioni omeostatiche degli astrociti e di altre cellule gliali nel cervello e delle cellule dendritiche nel tessuto immunitario. Pepinemab sembra essere stato ben tollerato con un profilo di sicurezza favorevole in molteplici studi clinici in diverse indicazioni neurologiche e oncologiche.