Voyager Therapeutics, Inc. ha annunciato la presentazione dei dati relativi alla sua piattaforma di scoperta dei capsidi TRACER? e ai programmi di terapia genica guidati da TRACER, in occasione del 27° meeting annuale dell'American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT). I capsidi di seconda generazione, somministrati per via endovenosa (IV), sviluppati attraverso la piattaforma TRACER, hanno mostrato una penetrazione della barriera emato-encefalica (BBB) ulteriormente migliorata, una maggiore detarginazione epatica e la trasduzione del 50-75% delle cellule in diverse regioni cerebrali, con una trasduzione superiore al 95% in alcuni tipi di cellule chiave, come i neuroni Purkinje.

Inoltre, una terapia genica in fase di sviluppo preclinico per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1, che combina un transgene RNAi SOD1 impacchettato in un capside di seconda generazione, ha ridotto l'espressione dell'RNA messaggero (mRNA) SOD1 fino all'80% nei motoneuroni del midollo spinale di primati non umani (NHP), dopo una singola somministrazione endovenosa a una dose clinicamente rilevante di 3E13 vg/kg. La potenziale traducibilità di questi capsidi è supportata da dati relativi a più specie, compresi i topi e più specie di NHP, nonché dal legame con la Fosfatasi Alcalina (ALPL, precedentemente chiamata Recettore X) in più specie e nelle cellule umane. Questi dati sono evidenziati nella presentazione orale, "La continua evoluzione diretta di VCAP-101 e VCAP-102 identifica capsidi di seconda generazione con un maggiore tropismo cerebrale nei primati non umani e nei topi (#119)?

l'8 maggio 2024, alle 16:30 ? 4:45 p.m. ET. Ulteriori dati che dimostrano la potenziale traducibilità, l'attività contro gli obiettivi terapeutici, la producibilità e le prestazioni dei capside TRACER di Voyager saranno presentati in 12 presentazioni orali e poster durante il meeting ASGCT, come segue: Capside di seconda generazione: Presentazione orale: La continua evoluzione diretta di VCAP-101 e VCAP-102 identifica i capside di seconda generazione con un maggiore tropismo cerebrale nei primati non umani e nei topi (#119).

Applicando la sua piattaforma di scoperta dei capsidi TRACER, Voyager ha evoluto una seconda generazione di capsidi con caratteristiche ulteriormente ottimizzate, tra cui il tropismo del sistema nervoso centrale (SNC) e il detargeting epatico, rispetto ai capsidi VCAP-101 o VCAP-102. Con dosi basse (3E13 vg/kg) somministrate per via endovenosa in un modello NHP, i capsidi di seconda generazione di Voyager hanno ottenuto l'espressione del transgene fino al 65% dei neuroni e fino al 97% degli astrociti in diverse regioni cerebrali, comprese le aree corticali e sottocorticali. Un transgene RNAi SOD1 impacchettato in un capside di seconda generazione e consegnato per via endovenosa ha ridotto l'espressione di mRNA SOD1 fino all'80% nei neuroni motori del midollo spinale di NHP.

La potenziale traducibilità dei capside di Voyager è supportata da dati su topi e modelli multipli di NHP, nonché dal legame con ALPL, un recettore della superficie cellulare altamente conservato espresso nella BBB, che media il tropismo cerebrale potenziato dei capside di Voyager in più specie e nelle cellule umane. Progressi nei programmi di terapia genica CNS interamente di proprietà: La somministrazione endovenosa di una terapia genica AAV con penetrazione nella BBB e silenziamento della MAPT fornisce un'ampia e robusta riduzione della Tau nel SNC in modelli murini di tauopatia (#1602). Una singola somministrazione per via endovenosa di un candidato alla terapia genica per il silenziamento della tau in un modello di topo che esprime la tau umana ha determinato aumenti dose-dipendenti dei genomi del vettore e riduzioni concomitanti dei livelli di mRNA della tau fino al 90%, che sono stati associati a riduzioni significative (50-70%) dei livelli di proteina tau umana nel cervello.

Voyager prevede di depositare una domanda di nuovo farmaco sperimentale (IND) per questo programma nel 2026. La somministrazione endovenosa di terapia genica AAV per il trattamento della SOD1-ALS fornisce un'ampia riduzione della SOD1 nei NHP (#1647). Un potente transgene SOD1 RNAi impacchettato in un nuovo capside evoluto TRACER e somministrato per via endovenosa nei NHP ha portato a un profilo di sicurezza favorevole e a riduzioni significative dell'mRNA della SOD1 nelle regioni critiche del midollo spinale e del cervello colpite dalla SLA, sostenendo lo sviluppo continuo e l'avanzamento verso la sperimentazione clinica.

Voyager prevede di presentare una domanda IND per questo programma a metà del 2025. Meccanismo d'azione e traduzione interspecie: Identificazione e caratterizzazione di un recettore della superficie cellulare altamente conservato utilizzato da capside AAV ingegnerizzato con penetrazione nella BBB e tropismo cerebrale potenziato in primati non umani e topi (#975). Voyager ha identificato un recettore della superficie cellulare altamente conservato che media il tropismo cerebrale potenziato della classe di capsidi ingegnerizzati VCAP-101/102.

La scoperta di un recettore cross-specie conservato che facilita il passaggio della BBB da parte di una nuova classe di capside AAV ingegnerizzato rappresenta un passo avanti significativo nello sviluppo di terapie mirate per il sistema nervoso centrale e fornisce una base per la progettazione razionale di vettori AAV di prossima generazione. Stabilimento di un modello predittivo di transcitosi per ricapitolare l'interazione capside-recettore e il fenotipo delle varianti AAV penetranti la BBB (#976). Per caratterizzare ulteriormente il meccanismo alla base del tropismo cerebrale potenziato di VCAP-102, Voyager ha sviluppato un modello di transcitosi che esprime il recettore di VCAP-102 in cellule coltivate e ha dimostrato che VCAP-102 e i capidi di seconda generazione, ma non il capside di AAV9, presentano una transcitosi efficiente.