VYNE Therapeutics Inc. ha annunciato la selezione di un candidato allo sviluppo per il suo programma di inibitore orale BD2-selettivo del bromodominio e dell'extra-terminale (oBETo), VYN202, per il trattamento di condizioni immuno-infiammatorie. Il candidato principale è stato selezionato da VYNE da una libreria di inibitori BET BD2-selettivi che VYNE ha ottenuto in licenza esclusiva da Tay Therapeutics, dopo aver ricevuto un robusto pacchetto di dati preclinici, tra cui risultati incoraggianti da modelli animali ben validati in varie patologie autoimmuni. VYNE ha anche ottenuto i diritti su diversi altri composti inibitori BET selettivi di BD2 con profili molecolari interessanti che l'Azienda potrà sviluppare, a sua discrezione, in futuro.

VYN202 si rivolge alle proteine BET che svolgono ruoli chiave nella regolazione della trascrizione genica attraverso l'interazione epigenetica (oreadingo) con specifici motivi chimici sui domini della coda N-terminale degli istoni H3 e H4 che si estendono oltre l'unità del nucleosoma. In quanto lettori epigenetici, le proteine BET sono super-esaltatori della trascrizione genica che guidano la produzione iperattiva di molte proteine pro-infiammatorie che caratterizzano le malattie autoimmuni e autoinfiammatorie. Recenti ricerche hanno evidenziato che le proteine BET contribuiscono in modo importante alla regolazione dell'attività delle cellule B e T e, in modelli preclinici, gli inibitori BET hanno dimostrato il potenziale di trattamento di una serie di malattie immuno-infiammatorie e fibrotiche.

Gli inibitori BET sistemici di prima generazione che inibiscono entrambi i domini BD1 e BD2 delle proteine BET (inibitori pan-BD BET) sono stati storicamente associati a tossicità gastrointestinali ed ematologiche, come la trombocitopenia (bassa conta piastrinica) negli studi clinici. La funzionalità di BD1 è stata associata alla regolazione dei geni responsabili del mantenimento dell'elaborazione cellulare omeostatica e che l'inibizione selettiva di BD1 o BD1 e BD2 può contribuire a tossicità indesiderate che limitano la dose. VYN202 è stato progettato per essere significativamente più selettivo nell'inibire BD2 rispetto a BD1, con l'obiettivo di limitare il potenziale di problemi di sicurezza simili associati ai precedenti inibitori pan-BD BET.

VYNE ha avviato studi di abilitazione all'IND per VYN202 e intende presentare un IND entro la fine dell'anno. In base all'accordo di licenza di VYNE con Tay, VYNE ha diritti esclusivi a livello mondiale sui composti della sua piattaforma InhiBET, compreso VYN202, per tutte le applicazioni nelle malattie umane. Gilan et al, Science. 2020 aprile 24; 368(6489): 387; Kawahito et al, Pulm.

Pharma. & Therp., 2021; 70:102057; Sun et al, Front. Pharmacol., 2021; 11:621093 e Faivre et al, Nature, 2020; 578:306.