Avacta Group Plc ha annunciato la presentazione dei risultati intermedi dello studio clinico di Fase 1 del farmaco peptidico coniugato AVA6000 al meeting annuale dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (?AACR?) a San Diego, USA. I risultati attuali mostrano che AVA6000, il primo farmaco peptidico coniugato nella pipeline di Avacta, ha un profilo di sicurezza favorevole, con una concentrazione della testata nel TME che determina risposte multiple in pazienti con livelli elevati di Proteina di Attivazione dei Fibroblasti (?FAPhigh?), fornendo così una prova di concetto clinica per AVA6000 e una prova di meccanismo per la piattaforma proprietaria di rilascio del farmaco pre|CISIONTM. Molti tumori solidi presentano livelli più elevati di FAP rispetto ai tessuti sani.

La tecnologia pre|CISIONTM di Avacta è progettata per sfruttare la specificità tumorale dell'espressione di FAP, rendendo inerte una testata terapeutica con la parte peptidica legata alla testata, fino a quando non incontra FAP e viene scissa, rilasciando la testata attiva nel TME. Il rilascio mirato della testata da parte di FAP, specificamente nel TME, mira a ridurre i danni ai tessuti sani e gli effetti collaterali sistemici, migliorando la tollerabilità per i pazienti e consentendo l'ottimizzazione del programma di dosaggio per migliorare l'efficacia. I dati dimostrano la prova clinica del concetto di AVA6000 con risposte multiple da parte dei pazienti: Sette coorti di dosaggio (n=42) sono state completate nel braccio 1 della Fase 1a dello studio, con un programma di dosaggio ogni tre settimane (?

Terzo trimestre W?) al momento dell'interruzione dei dati l'11 marzo 2024. Tutti i 42 pazienti arruolati erano valutabili per la sicurezza (misura di esito primaria) e per l'efficacia (misura di esito secondaria). Al momento dell'interruzione dei dati, l'arruolamento continua nella fase ogni due settimane (?

Secondo trimestre W?) Coorte di dosi della Fase 1, Braccio 2. Per l'analisi dell'efficacia, le indicazioni tumorali sono state classificate come FAPhigh (sarcoma dei tessuti molli e tumore delle ghiandole salivari) o FAPmid (tumore del pancreas, tumore del colon-retto, tumore del polmone e altri tumori maligni). I pazienti con indicazioni considerate FAPlow sono stati esclusi dallo studio.

Tra i pazienti con tumori FAPhigh (n=15), sono state osservate 2 risposte parziali e 3 risposte minori, tra cui:? Una risposta parziale confermata e duratura in un paziente maschio di 60 anni con diagnosi di sarcoma pleomorfo indifferenziato, con una durata della risposta di 34 settimane. Questo paziente era progredito con una terapia precedente e gli studi di imaging dimostrano una risoluzione quasi completa delle metastasi pleuriche, con una riduzione del 74% della somma dei diametri più lunghi secondo RECIST versione 1.1; una risposta parziale non confermata in un paziente maschio di 79 anni con tumore delle ghiandole salivari, con un approfondimento della risposta fino a una riduzione del 57% della somma dei diametri; due pazienti con liposarcoma dedifferenziato con risposte minori, con una riduzione >12% della somma dei diametri; e tutti e quattro i responder di cui sopra rimangono in studio al momento del cutoff dei dati.

Una malattia stabile significativa di oltre 16 settimane e/o una risposta è stata osservata in 10 pazienti, con un tasso di controllo della malattia di 10/15 (67%). Non sono state osservate risposte tra i pazienti con indicazioni FAPmid (n=27) e la malattia stabile >16 settimane è stata osservata in 10 pazienti per un tasso di controllo della malattia di 10/27 (37%). Il trattamento con AVA6000 è stato ben tollerato e si è notata una riduzione delle tossicità emerse dal trattamento legate ad AVA6000 rispetto alla dose standard di doxorubicina, sia per quanto riguarda le tossicità gravi che quelle da lievi a moderate.

Per quanto riguarda le tossicità gravi (grado 3-4), è stata osservata una forte riduzione della neutropenia rispetto alla dose standard di doxorubicina (con AVA6000, il 16,7% dei pazienti ha riportato neutropenia grave rispetto al 49% con la dose standard di doxorubicina). Non ci sono stati casi di neutropenia febbrile nello studio AVA6000 rispetto al 16,5% dei pazienti che hanno ricevuto la sola doxorubicina. Sono state osservate riduzioni anche nelle tossicità che hanno un impatto sulla qualità della vita (qualsiasi grado), tra cui la nausea (riferita dal 33,3% dei pazienti con AVA6000 rispetto al 67% con doxorubicina) e le piaghe della bocca (mucosite, 7,1% con AVA6000 rispetto al 41% con doxorubicina).

Altre tossicità con riduzioni includono dolore muscoloscheletrico, perdita di appetito e costipazione. Sono state osservate due tossicità che limitano la dose (insufficienza cardiaca e neutropenia/trombocitopenia), ma in entrambi i casi le coorti di dosi sono state ampliate e ritenute sicure. Pertanto, il profilo di sicurezza di AVA6000 somministrato una volta ogni tre settimane è favorevole rispetto alla dose standard di doxorubicina e il primo braccio della Fase 1 non ha identificato una dose massima tollerata.

La modellazione farmacocinetica e farmacodinamica della sperimentazione dimostra che AVA6000 fornisce un'elevata concentrazione di doxorubicina nel microambiente tumorale rispetto al plasma, come progettato nella piattaforma pre|CISION. Questa concentrazione della testata nel TME determina un'attività antitumorale nei tumori con un'elevata espressione di FAP. Inoltre, la modellazione dell'esposizione-risposta e il confronto con la FAP sierica suggeriscono che la doxorubicina libera derivata è generata dalla scissione tumorale di AVA6000 rispetto alla scissione del sangue periferico.

Sulla base di questo profilo di sicurezza molto favorevole del dosaggio trisettimanale, Avacta continua ad arruolare pazienti nello studio di sicurezza del dosaggio bisettimanale. I dati combinati degli studi trisettimanali e bisettimanali forniranno informazioni che permetteranno ad Avacta di definire la dose e il programma da utilizzare negli studi di efficacia. I pazienti possono essere dosati in parallelo nello studio di escalation della dose bisettimanale e Avacta rimane sulla buona strada per iniziare lo studio di efficacia di espansione della dose nella seconda metà del 2024 negli Stati Uniti.

I dati dello studio di espansione saranno utilizzati per informare la scelta ottimale di un'unica indicazione per lo studio di efficacia di Fase 2 che seguirà le espansioni, previa approvazione dell'FDA.