Arvinas, Inc. e Pfizer Inc. hanno annunciato i dati clinici aggiornati di una coorte di combinazione di Fase 1b che valuta vepdegestrant, un degradatore orale sperimentale del recettore degli estrogeni (ER) PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®), in combinazione con palbociclib (IBRANCE®). Dopo sei mesi di follow-up aggiuntivo, questi dati sono coerenti con quelli presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) nel dicembre 2023, e mostrano che vepdegestrant più palbociclib continuano a dimostrare un'attività clinica incoraggiante in pazienti pesantemente pretrattate con una media di quattro linee di terapia precedente con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER positivo (ER+)/fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo (ER+/HER2-). Questi dati aggiornati sono stati presentati al Congresso annuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) sul cancro al seno del 2024.

Vepdegestrant è un degradatore PROTAC ER in fase di sperimentazione, progettato per sfruttare il sistema naturale di smaltimento delle proteine dell'organismo per colpire e degradare in modo specifico il recettore degli estrogeni. Vepdegestrant è in fase di co-sviluppo da parte di Arvinas e Pfizer e viene valutato come monoterapia in seconda linea nello studio di Fase 3 VERITAC-2 in corso e in prima linea in combinazione con palbociclib nella coorte di lead-in dello studio di Fase 3 VERITAC-3 in corso. La coorte di Fase 1b dello studio ARV-471-mBC-101 (NCT04072952) è progettata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale di vepdegestrant in combinazione con palbociclib in 46 pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- pesantemente pretrattato, localmente avanzato o metastatico.

Le pazienti dello studio hanno ricevuto una mediana di quattro terapie precedenti (mediana di tre nel contesto metastatico); l'87% è stato trattato in precedenza con un inibitore della chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK4/6); l'80% è stato trattato in precedenza con fulvestrant; e il 78% è stato trattato in precedenza con chemioterapia, di cui il 48% nel contesto metastatico. Le pazienti sono state trattate una volta al giorno con dosi orali di vepdegestrant a 180 mg (n=2), la dose raccomandata di Fase 3 (RP3D) di 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) o 500 mg (n=20), più 125 mg di palbociclib somministrati per via orale una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da sette giorni di sospensione del trattamento in cicli di 28 giorni. I dati iniziali sono stati presentati al SABCS 2023 sulla base di un cutoff dei dati del 6 giugno 2023.

Dopo sei mesi di follow-up aggiuntivo con un cutoff dei dati al 18 dicembre 2023, i dati aggiornati dello studio continuano a dimostrare un incoraggiante tasso di beneficio clinico, un tasso di risposta obiettiva e una sopravvivenza libera da progressione, oltre a un profilo di sicurezza coerente con quanto precedentemente riportato al SABCS 2023. Dati presentati al Congresso annuale ESMO sul cancro al seno del 2024: Tasso di beneficio clinico (CBR): Il CBR, definito come il tasso di risposta completa confermata, risposta parziale o malattia stabile =24 settimane in tutti i livelli di dose (n = 46) è stato del 63% (95% CI: 47,5 - 76,8), con un CBR del 72% nei pazienti con ESR1 mutante (n=29; 95% CI: 52,8 - 87,3) e un CBR del 53% nei pazienti con ESR1 wild-type (n=15; 95% CI: 26,6 ? 78,7).

Il CBR nei pazienti dosati al RP3D di 200 mg (n=21) è stato del 67% (95% CI: 43,0 - 85,4) con un CBR del 79% nei pazienti con ESR1 mutante (n=14; 95% CI: 49,2 - 95,3) e un CBR del 43% nei pazienti con ESR1 wild-type (n=7; 95% CI: 9,9 - 81,6). Tasso di risposta obiettiva (ORR) e durata della risposta (DOR): L'ORR nei pazienti valutabili con malattia misurabile al basale (n=31) è stato del 42% (95% CI: 24,5 - 60,9) con una DOR mediana nei 13 responder di 14,6 mesi (95% CI: 9,5 ? non raggiunto).

Al RP3D di 200 mg (n=15), l'ORR è stato del 53% (95% CI: 25,6 ? 78,7). ORR nei pazienti con ESR1 mutante (n=17): 47% (95% CI: 23,0 - 72,2).

ORR alla RP3D di 200 mg (n=10): 60% (95% CI: 26,2 - 87,8). ORR nei pazienti con ESR1 di tipo selvaggio (n=12): 42% (95% CI: 15,2 - 72,3). ORR alla RP3D di 200 mg (n=5): 40% (95% CI: 5,3 - 85,3).

Sopravvivenza libera da progressione (PFS): La PFS mediana (mPFS) basata su 27 eventi (59%) in tutti i livelli di dose è stata di 11,2 mesi (95% CI: 8,2 ? 16,5) con una mPFS di 13,7 mesi (95% CI: 8,2 - NR) nei pazienti con mutazione ESR1 (n=29) e una mPFS di 11,1 mesi (95% CI: 2,8 - 19,3) nei pazienti con ESR1 wild-type (n=15). La mPFS nei pazienti dosati al RP3D di 200 mg (n=21) sulla base di 12 eventi (57%) è stata di 13,9 mesi (95% CI: 8,1 - NR) con una mPFS di 13,9 mesi (95% CI: 8,1 - NR) nei pazienti con mutazione ESR1 (n=14) e mPFS di 11,2 mesi (95% CI: 1,8 - NR) nei pazienti con ESR1 wild-type (n=7).

DNA tumorale circolante (ctDNA): Le analisi esplorative del ctDNA hanno rilevato una marcata riduzione (cambiamento mediano, -98,9%) della frazione tumorale dopo un ciclo di trattamento (tutti i gruppi di dose), indipendentemente dallo stato mutante di ESR1 e una robusta diminuzione dei livelli di ctDNA mutante di ESR1 durante il trattamento, sostenuta fino al ciclo 7 (valutato nei pazienti della coorte di dose da 200 mg), come presentato nella sessione poster. Profilo di sicurezza: Il profilo di sicurezza di vepdegestrant più palbociclib è stato coerente con quanto riportato in precedenza, con eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) di grado 3/4 =10% di neutropenia (91%) e diminuzione della conta dei globuli bianchi (15%); non sono stati riportati TRAEs di grado 5 o neutropenia febbrile. La maggior parte degli eventi di neutropenia di grado 4 si è verificata nel primo ciclo di trattamento e le occorrenze di neutropenia di grado 3/4 sono diminuite in seguito alla riduzione della dose di palbociclib, come descritto nell'etichetta di prescrizione.

Il profilo di sicurezza di vepdegestrant in combinazione con palbociclib era altrimenti coerente con il profilo di palbociclib e con quanto osservato in altri studi clinici per vepdegestrant. Tre delle 46 pazienti hanno interrotto palbociclib a causa della neutropenia, compresa una delle 21 pazienti trattate con la RP3D di vepdegestrant (200 mg) più palbociclib 125 mg.