Immatics N.V. ha annunciato i dati intermedi dello studio di Fase 1 in corso con ACTengine®? IMA203 in pazienti con tumori solidi ricorrenti e/o refrattari. L'aggiornamento si concentra su IMA203 GEN1 nel melanoma alla dose raccomandata di Fase 2 (RP2D), recentemente definita, e sui primi dati clinici per IMA203CD8 GEN2.

Il trattamento con la monoterapia IMA203 GEN1 nella Coorte A di Fase 1a e Fase 1b alla RP2D ha dimostrato risposte obiettive durature nei pazienti con melanoma, con un paziente che ha superato i 12 mesi e due pazienti che hanno superato i 15 mesi dopo l'infusione e un tasso di risposta obiettiva confermata (cORR) del 50% (6/12). In linea con i risultati precedenti, la monoterapia IMA203 GEN1 è stata ben tollerata a dosi totali fino a 10x109 cellule TCR-T infuse. Inoltre, i primi dati sul candidato di seconda generazione IMA203CD8 hanno dimostrato il 56% (5/9) di cORR con una farmacologia migliorata e un modello di risposta differenziato rispetto a IMA203 GEN1.

L'azienda prevede di sviluppare IMA203 GEN1 nel melanoma e di proseguire lo sviluppo di IMA203 nel carcinoma ovarico, nel carcinoma dell'utero, nel NSCLC, nel carcinoma mammario triplo negativo e in altri tipi di tumore, preferibilmente con IMA203CD8 GEN2. I dati incentrati sul melanoma su IMA203 GEN1 saranno presentati da Martin Wermke, MD, Professore presso l'Ospedale Universitario di Dresda e Sperimentatore Coordinatore dello studio ACTengine® IMA203 TCR-T, al 20° Congresso Internazionale della Società per la Ricerca sul Melanoma a Philadelphia, PA, che si terrà dal 6 al 9 novembre 2023. IMA203 GEN1 nei pazienti con melanoma trattati a RP2D: IMA203 GEN1 dimostra un alto tasso di risposte obiettive con una durata di oltre 15 mesi dopo il trattamento: Al cut-off dei dati al 30 settembre 2023, un totale di 16 pazienti PRAME-positivi con melanoma cutaneo, uveale o di origine primaria sconosciuta sono stati infusi con IMA203 GEN1 alla dose raccomandata di Fase 2 (RP2D, 1-10x109 cellule TCR-T totali) in tutta la Coorte A di Fase 1a o Fase 1b. La monoterapia con IMA203 GEN1 continua ad essere ben tollerata.

Tutti i 16 pazienti hanno manifestato citopenia (grado 1-4) associata a deplezione linfatica, come previsto. I pazienti hanno avuto per lo più una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado lieve-moderato, di cui 10 pazienti (63%) hanno avuto una CRS di grado 1, e 5 pazienti (31%) di grado 2 e 1 paziente (6%) di grado 3. È stata osservata una sindrome di neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (ICANS) non grave e lieve (Grado 1).

Non è stato osservato un aumento dose-dipendente di CRS, nessuna tossicità dose-limitante (DLT) e nessun decesso legato a IMA203. Il profilo di sicurezza dei pazienti non affetti da melanoma trattati con IMA203 GEN1 è stato generalmente coerente con la sicurezza del sottogruppo melanoma ed è riportato nell'appendice della presentazione. 13 dei 16 pazienti infusi erano valutabili per l'analisi dell'efficacia, in base alla disponibilità di almeno una valutazione della risposta tumorale dopo il trattamento.

Questi pazienti hanno ricevuto una dose totale mediana di 1,73x109 cellule TCR-T IMA203 (range 1,07-5,12x109 cellule TCR-T). La maggior parte dei pazienti è stata pesantemente pretrattata con una mediana di 4 linee di terapie sistemiche, di cui una mediana di 2 linee di inibitori del checkpoint; tutti gli 8 pazienti con melanoma cutaneo erano refrattari agli inibitori del checkpoint e 5 su 8 erano pretrattati con inibitori BRAF. 50% (6/12) tasso di risposta obiettiva confermata (cORR) e 62% (8/13) ORR iniziale (RECIST 1.1).

La durata delle risposte è continuata oltre i 12 mesi in un paziente e i 15 mesi in due pazienti dopo il trattamento. La durata mediana della risposta (mDOR) non è stata raggiunta (min 2,2+ mesi, max 14,7+ mesi) a un follow-up mediano (mFU) di 14,4 mesi. La RP2D è stata definita a 1-10x109 cellule TCR-T totali.

Produzione del prodotto cellulare: Processo di produzione di 7 giorni più test di rilascio di 7 giorni. Tasso di successo della produzione: >95% per raggiungere la RP2D. Immatics ha recentemente ricevuto la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT) dalla FDA per IMA203 GEN1 in molteplici tumori che esprimono PRAME, tra cui il melanoma cutaneo e uveale, e punta ora a uno studio di Fase 2 abilitante alla registrazione nel melanoma cutaneo potenzialmente abbinato al melanoma uveale nel 2024.

Sono in corso discussioni con la FDA per allinearsi sulle popolazioni di pazienti, sul disegno della sperimentazione e sugli aspetti CMC relativi alla sperimentazione di Fase 2 prevista. IMA203CD8 GEN2 nella Coorte C: il primo set di dati clinici su IMA203CD8 mostra un profilo farmacologico migliorato con un modello di risposta differenziato rispetto a IMA203 GEN1 Al cut-off dei dati il 30 settembre 2023, un totale di 12 pazienti PRAME-positivi sono stati infusi con IMA203CD8 GEN2 attraverso il DL3 (0. 2-0.48x109 TCR-T (0.48x109 TCR-T)).2-0,48x109 cellule TCR-T/m2 BSA), DL4a (0,481-0,8x109 cellule TCR-T/m2 BSA) e DL4b (0,801-1,2x109 cellule TCR-T/m2) nella Coorte C con una dose totale mediana infusa di 1,17x109 cellule TCR-T IMA203CD8 (range 0,64-2,05x109 cellule TCR-T). Tutti i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con una mediana di 3 linee di terapie sistemiche.

Tutti i pazienti hanno manifestato citopenia (grado 1-4) associata alla deplezione linfatica, come previsto. 11 pazienti su 12 (92%) hanno sperimentato una sindrome da rilascio di citochine (CRS), di cui 8 pazienti (67%) hanno avuto una CRS di Grado 1 o 2, 2 pazienti (17%) hanno avuto una CRS di Grado 3 e 1 paziente (8%) una CRS di Grado 4. Quest'ultimo paziente ha avuto anche una CRS di Grado 1-4, come previsto. Quest'ultimo paziente presentava anche una neurotossicità di Grado 4.

Per gli altri pazienti non è stata segnalata alcuna ICANS o neurotossicità. Non sono stati osservati decessi correlati a IMA203CD8. Tossicità limitanti la dose (DLT) sono state riportate per 2 dei 4 pazienti trattati alla DL4b.

Nessuna DLT è stata segnalata per tutti i 4 pazienti trattati in DL3 o per tutti i 4 pazienti trattati in DL4a. La coorte di dosi DL4a è in corso. L'attività clinica iniziale è stata osservata con un cORR del 56% (5/9) e un ORR iniziale del 58% (7/12) (RECIST 1.1).

6 delle 7 risposte (comprese due risposte non confermate con nessuna scansione successiva disponibile al momento dell'interruzione dei dati) erano in corso al momento dell'interruzione dei dati, con la risposta più lunga a >12 mesi dall'infusione. Il mDOR non è stato raggiunto (min 2,0+ mesi, max 11,5+ mesi) a un mFU di 4,8 mesi. La riduzione delle dimensioni del tumore è stata osservata in 11 pazienti su 12, con un approfondimento della risposta da malattia inizialmente stabile (SD) a risposta parziale (PR) osservata in due pazienti.

I dati traslazionali hanno mostrato una farmacologia potenziata di IMA203CD8 GEN2: tendenza a ottenere risposte con una dose di cellule T più bassa e un carico tumorale più elevato rispetto a IMA203 GEN1; IMA203CD8 GEN2 ha raggiunto un picco di espansione (Cmax) più elevato quando normalizzato alla dose infusa e le cellule T hanno mostrato livelli di attivazione iniziale più elevati senza esaurirsi nel tempo.