Saniona ha annunciato la selezione del suo composto leader modulatore allosterico negativo (NAM) GABAA a5, SAN2465, come candidato clinico per il disturbo depressivo maggiore. Questa decisione fa seguito ai risultati incoraggianti ottenuti in un modello di roditore, in particolare il modello di stress cronico lieve della depressione. SAN2465 ha dimostrato un'inversione rapida e duratura dei sintomi simil-depressivi indotti dallo stress cronico, tra cui anedonia, ansia e deterioramento cognitivo.

Questo posiziona SAN2465 come un approccio innovativo e ad azione rapida per il trattamento del disturbo depressivo maggiore e delle sue comorbidità associate. Originariamente scoperto in collaborazione con Boehringer Ingelheim per la schizofrenia, SAN2465 è un modulatore allosterico negativo altamente potente e selettivo del GABAA a5. Saniona detiene i diritti globali esclusivi del programma dopo la cessazione della collaborazione con BoehringerIngelheim nel novembre 2020.

SAN2465 è ora pronto per lo sviluppo preclinico come antidepressivo ad azione rapida per la collaborazione con un partner. SAN2465 è stato rigorosamente testato nel modello di stress cronico lieve della depressione nel laboratorio del Professor Mariusz Papp, Maj Institute of Pharmacology, Polish Academy of sciences, Cracovia, Polonia. Il modello di stress cronico lieve è ampiamente riconosciuto come il più valido modello animale di depressione con potenziale traslazionale alla malattia umana.

I risultati indicano che un singolo trattamento orale di SAN2465, somministrato 24 e 48 ore prima del test, ha invertito efficacemente i sintomi di tipo depressivo, come valutato dalla riduzione dell'assunzione di saccarosio indotta dallo stress. Inoltre, SAN2465 ha invertito i comportamenti ansiogeni e i disturbi cognitivi indotti dallo stress dopo un singolo trattamento orale somministrato rispettivamente 48 ore e 72 ore prima del test. È importante notare che l'insorgenza e la solidità dell'effetto sono paragonabili all'antagonista NMDA ketamina, suggerendo un potenziale nuovo meccanismo d'azione con un profilo di effetti collaterali differenziato.

Si ritiene che il rapido effetto antidepressivo dell'esketamina derivi da cambiamenti neuroplastici a rapida insorgenza nelle cascate di segnalazione molecolare nelle regioni cerebrali interessate. Cambiamenti simili sono stati osservati attraverso la modulazione farmacologica allosterica negativa dei recettori GABAA a5 negli studi sui roditori, suggerendo che questo meccanismo potrebbe avere un effetto antidepressivo rapido comparabile negli esseri umani. È importante notare che, a differenza del blocco dei recettori NMDA con l'esketamina, la modulazione negativa dei recettori GABAA a5 non dovrebbe portare a effetti avversi significativi, poiché l'espressione di questi recettori è più localizzata e principalmente limitata alle aree limbiche.

L'uso dell'esketamina è limitato da un Programma di Valutazione del Rischio e Strategia di Mitigazione (REMS).