Acadia Pharmaceuticals Inc. ha annunciato che due presentazioni orali sui risultati di DAYBUE (trofinetide) nella sindrome di Rett saranno presentate al meeting annuale dell'American Academy of Neurology (AAN) 2024, che si terrà questa settimana a Denver, CO. Le presentazioni includono i risultati di DAFFODIL, uno studio di Fase 2/3 in aperto che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia esplorativa di DAYBUE in bambine di età compresa tra i due e i quattro anni affette dalla sindrome di Rett, nonché i risultati delle interviste all'uscita con i caregiver di persone affette dalla sindrome di Rett che hanno partecipato agli studi LAVENDER, LILAC, LILAC-2 e DAFFODIL. La sindrome di Rett è un disturbo dello sviluppo neurologico raro e complesso che può manifestarsi in quattro fasi e colpisce circa 6.000-9.000 pazienti negli Stati Uniti, con circa 5.000 pazienti attualmente diagnosticati secondo un'analisi dei dati delle richieste di assistenza sanitaria.

Un bambino con la sindrome di Rett presenta un periodo iniziale di sviluppo apparentemente normale fino a sei-18 mesi, quando le sue capacità sembrano rallentare o ristagnare. In genere, segue una fase di regressione in cui il bambino perde le capacità comunicative acquisite e l'uso mirato delle mani. Il bambino può poi sperimentare un periodo di plateau in cui mostra un lieve recupero degli interessi cognitivi, ma i movimenti del corpo rimangono gravemente ridotti.

Con l'avanzare dell'età, chi vive con la sindrome di Rett può continuare a sperimentare una fase di deterioramento motorio che può durare per il resto della vita. La sindrome di Rett è tipicamente causata da una mutazione genetica del gene MECP2. Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il deficit della funzione di MeCP2 porta a un'alterazione della comunicazione sinaptica e i deficit della funzione sinaptica possono essere associati alle manifestazioni di Rett.

I sintomi della sindrome di Rett possono anche includere lo sviluppo di stereotipie delle mani, come il torcersi e il battere le mani, e anomalie dell'andatura. La maggior parte dei pazienti Rett vive tipicamente in età adulta e richiede un'assistenza continua. La trofinetide è un analogo sintetico del tripeptide N-terminale del fattore di crescita 1 insulino-simile. Il meccanismo con cui la trofinetide esercita gli effetti terapeutici nei pazienti con la sindrome di Rett è sconosciuto.

Si ritiene che la trofinetide migliori la funzione sinaptica e la morfologia neuronale. Questa ipotesi è supportata dai risultati degli studi condotti sulla trofinetide in un modello murino della sindrome di Rett basato sul gene methyl-CpG-binding protein 2 (Mecp2), in cui è stata osservata una maggiore ramificazione dei dendriti che formano le sinapsi e segnali di plasticità sinaptica. Informazioni importanti sulla sicurezza di DAYBUE?

(trofinetide): Avvertenze e precauzioni: Diarrea: in uno studio di 12 settimane e in studi a lungo termine, un totale dell'85% dei pazienti trattati con DAYBUE ha sperimentato diarrea. In quelli trattati con DAYBUE, il 49% ha avuto diarrea persistente o recidiva dopo la risoluzione, nonostante l'interruzione della dose, la riduzione o la terapia antidiarroica concomitante. La gravità della diarrea era lieve o moderata nel 96% dei casi.

Nello studio di 12 settimane, i farmaci antidiarroici sono stati utilizzati nel 51% dei pazienti trattati con DAYBUE. I pazienti devono interrompere l'assunzione di lassativi prima di iniziare DAYBUE. In caso di diarrea, i pazienti devono informare il proprio operatore sanitario, prendere in considerazione l'inizio di un trattamento antidiarroico e monitorare lo stato di idratazione e aumentare i liquidi orali, se necessario.

Interrompere, ridurre la dose o sospendere DAYBUE in caso di diarrea grave o se si sospetta una disidratazione. Perdita di peso: nello studio di 12 settimane, il 12% dei pazienti trattati con DAYBUE ha registrato una perdita di peso superiore al 7% rispetto al basale, rispetto al 4% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Negli studi a lungo termine, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento con DAYBUE a causa della perdita di peso.

Monitorare il peso e interrompere, ridurre la dose o sospendere DAYBUE se si verifica una perdita di peso significativa. Reazioni avverse: Le reazioni avverse più comuni (=5% per i pazienti trattati con DAYBUE e almeno il 2% in più rispetto al placebo) riportate nello studio di 12 settimane sono state diarrea (82% vs 20%), vomito (29% vs 12%), febbre (9% vs 4%), convulsioni (9% vs 6%), ansia (8% vs 1%), diminuzione dell'appetito (8% vs 2%), affaticamento (8% vs 2%) e nasofaringite (5% vs 1%). Interazioni farmacologiche: Effetto di DAYBUE su altri farmaci: DAYBUE è un debole inibitore del CYP3A4; pertanto, le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 possono aumentare se somministrati in concomitanza con DAYBUE.

monitorare con attenzione quando DAYBUE viene usato in combinazione con substrati sensibili del CYP3A4 somministrati per via orale, per i quali un piccolo cambiamento nella concentrazione plasmatica del substrato può portare a gravi tossicità. Le concentrazioni plasmatiche dei substrati OATP1B1 e OATP1B3 possono aumentare se somministrati in concomitanza con DAYBUE. Evitare l'uso concomitante di DAYBUE con substrati di OATP1B1 e OATP1B3, per i quali un piccolo cambiamento nella concentrazione plasmatica del substrato può portare a gravi tossicità.

Uso in popolazioni specifiche: Compromissione renale. DAYBUE non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave.