CRISPR Therapeutics ha annunciato nuovi dati preclinici presentati alla 27esima Riunione Annuale della Società Americana di Terapia Cellulare e Genica (ASGCT) che evidenziano l'approccio dell'Azienda allo sviluppo della somministrazione basata su nanoparticelle lipidiche (LNP) per l'editing genico oculare in vivo. Inoltre, CRISPR Therapeutics ha annunciato l'espansione della sua pipeline in vivo con due nuovi programmi. CTX340 e CTX450 utilizzano la consegna basata su LNP del carico di editing genico CRISPR/Cas9 nel fegato, mirando rispettivamente all'angiotensinogeno (AGT) per l'ipertensione refrattaria e alla 5?-aminolevulinato sintasi 1 (ALAS1) per la porfiria epatica acuta (AHP). Espansione della pipeline in vivo: CRISPR Therapeutics ha creato una piattaforma LNP proprietaria per la somministrazione di CRISPR/Cas9 al fegato.

I primi due programmi in vivo che utilizzano questa piattaforma proprietaria, CTX310 e CTX320, sono diretti verso bersagli terapeutici convalidati associati a malattie cardiovascolari e sono in fase di sperimentazione clinica. L'aggiunta di altri due programmi, CTX340 e CTX450, che utilizzano questa tecnologia di somministrazione LNP, dimostra la modularità e la scalabilità della piattaforma. L'ipertensione refrattaria è una grave esigenza medica insoddisfatta che riguarda circa 1,5 milioni di pazienti solo negli Stati Uniti.

CTX340 è progettato per inibire la produzione di angiotensinogeno epatico (AGT), un bersaglio convalidato per modulare il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e normalizzare la pressione sanguigna in modo duraturo con un trattamento unico. Negli studi preclinici, CTX340 ha mostrato un editing epatico di ~60% e una riduzione della proteina AGT di ~90%, con conseguente riduzione sostenuta della pressione sanguigna (BP) di ~30 mmHg fino a 3 mesi nel modello di ratto iperteso spontaneo (SHR). La porfiria epatica acuta (AHP) è un gruppo di malattie genetiche rare della biosintesi dell'eme.

I pazienti sintomatici hanno attacchi acuti, caratterizzati da sintomi neurovascolari debilitanti, oltre a molteplici sintomi cronici, come il dolore. Ci sono circa 5.000 pazienti con diagnosi di AHP negli Stati Uniti, anche se la malattia rimane sottodiagnosticata. CTX450 è specificamente progettato per inibire la produzione di ALAS1 nel fegato, impedendo l'accumulo di acido aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG) neurotossici.

Negli studi preclinici, CTX450 ha mostrato una modifica epatica del 70% e una riduzione della proteina ALAS1 del 97%, con conseguente riduzione dei biomarcatori della malattia ALA e PBG a livelli normali in un modello di topo AHP. CRISPR Therapeutics ha avviato studi di abilitazione IND/CTA per CTX340 e CTX450 e prevede di avviare entrambi gli studi clinici nella seconda metà del 2025. Presentazione ASGCT: Oltre all'espansione della pipeline in vivo mirata al fegato, CRISPR Therapeutics ha presentato i dati iniziali che dimostrano le sue capacità proprietarie di raggiungere e modificare i geni nell'occhio, aprendo una nuova area di interesse potenziale.

I dati saranno presentati l'8 maggio 2024, dalle ore 15.00 alle ore 15.15 ET. 3:15 p.m. ET all'ASGCT in una presentazione orale intitolata "Sviluppo di una piattaforma di editing oculare non virale in vivo e applicazione a potenziali trattamenti per il glaucoma". Il glaucoma è la seconda causa di cecità a livello mondiale.

Le mutazioni nel gene della miocilina (MYOC) rappresentano la causa genetica più comune del glaucoma, che colpisce circa 150.000 persone solo negli Stati Uniti. In questi pazienti, la proteina difettosa della miocilina si aggrega nelle cellule della rete trabecolare (TM), causando un deflusso compromesso dell'umor acqueo dal segmento anteriore dell'occhio, con conseguente aumento della pressione intraoculare. I pazienti con glaucoma associato a MYOC hanno in genere un esordio più precoce e un decorso più rapido della malattia rispetto ad altre cause di glaucoma.

Gli interventi farmaceutici comportano un onere terapeutico significativo con conseguente riduzione dell'aderenza alla terapia e gli interventi chirurgici spesso non portano a una risoluzione duratura della pressione intraoculare elevata (IOP). L'Azienda ha sviluppato una piattaforma LNP in grado di consegnare il carico di editing genico alle cellule TM dell'occhio. Nella presentazione di oggi, l'Azienda ha presentato dati che dimostrano una consegna efficiente e specifica alle cellule TM nel topo, nel primate non umano e negli occhi umani ex vivo.

L'Azienda ha dimostrato un editing del gene MYOC del >90% in vitro con l'RNA guida prioritario e una riduzione del ~90% dell'espressione della proteina surrogata in un modello di topo in vivo dopo una singola iniezione.