Daiichi Sankyo ha annunciato che l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha convalidato la domanda di Variazione di Tipo II per ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan) come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile o metastatico, i cui tumori presentano mutazioni HER2 (ERBB2) attivanti e che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. ENHERTU è un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) diretto a HER2 specificamente ingegnerizzato, sviluppato e commercializzato congiuntamente da Daiichi Sankyo e AstraZeneca. La convalida conferma che la domanda è completa e avvia il processo di revisione scientifica da parte del Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano dell'EMA.

Questa domanda si basa sui dati dello studio di fase 2 DESTINY-Lung02 presentati al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) 2022 e sullo studio di fase 2 DESTINY-Lung01 pubblicato nel New England Journal of Medicine, con dati aggiornati presentati anche all'ESMO 2022. DESTINY-Lung02 è uno studio globale, randomizzato di fase 2 che valuta la sicurezza e l'efficacia di ENHERTU nei pazienti con NSCLC metastatico mutante HER2 con recidiva o progressione della malattia durante o dopo almeno un regime di terapia antitumorale precedente che doveva contenere una chemioterapia a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere ENHERTU 5,4 mg/kg (Coorte 1; n=102) o ENHERTU 6,4 mg/kg (Coorte 2; n=50).

L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, valutato da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari comprendono il tasso di controllo della malattia (DCR) confermato, la durata della risposta (DoR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore e dal BICR, la sopravvivenza globale (OS) valutata dallo sperimentatore e la sicurezza. DESTINY-Lung02 ha arruolato 152 pazienti in diversi siti, tra cui Asia, Europa, Oceania e Nord America.

DESTINY-Lung01 è uno studio globale di fase 2, in aperto, a due coorti, che valuta l'efficacia e la sicurezza di ENHERTU (5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg) nei pazienti con HER2.4 mg/kg) in pazienti con NSCLC HER2 mutante (coorte 2, n=91) o HER2 sovraesprimente (coorte 1 e 1a, n=90) (definito come immunoistochimica (IHC) 3+ o IHC 2+) non resecabile o metastatico non squamoso, recidivo o refrattario al trattamento standard o per il quale non è disponibile un trattamento standard. L'endpoint primario dello studio è l'ORR confermato dalla revisione centrale indipendente (ICR). Gli endpoint secondari chiave includono DoR, DCR, PFS, OS e sicurezza.

DESTINY-Lung01 ha arruolato 181 pazienti in diversi siti, tra cui Asia, Europa e Nord America. Il tumore al polmone è la seconda forma di cancro più comune a livello globale, con oltre due milioni di casi diagnosticati nel 2020.1 In Europa, il tumore al polmone è il terzo tumore più comunemente diagnosticato, con oltre 477.000 casi diagnosticati nel 2020.2 Il tumore al polmone è anche la principale causa di decessi correlati al cancro in Europa, con quasi 400.000 decessi registrati nel 2020.2 La prognosi è particolarmente sfavorevole per i pazienti con NSCLC metastatico, in quanto solo circa l'8% vivrà oltre i cinque anni dalla diagnosi. HER2 è una proteina tirosin-chinasi che promuove la crescita, espressa sulla superficie di molti tipi di tumori, tra cui i tumori del polmone, della mammella, gastrici e del colon-retto.

Alcune alterazioni del gene HER2 (ERBB2) (chiamate mutazioni HER2) sono state identificate nei pazienti con NSCLC non squamoso come un target molecolare distinto, e si verificano in circa il 2%-4% dei pazienti con questo tipo di tumore al polmone.4,5 Anche se le mutazioni del gene HER2 possono verificarsi in una serie di pazienti, sono più comunemente riscontrate nei pazienti con NSCLC che sono più giovani, di sesso femminile e che non hanno mai fumato.6Le mutazioni del gene HER2 sono state associate in modo indipendente alla crescita delle cellule tumorali e a una prognosi sfavorevole, con una maggiore incidenza di metastasi cerebrali.7 Il sequenziamento di nuova generazione è stato utilizzato per l'identificazione delle mutazioni HER2 (ERBB2). Sebbene il ruolo del trattamento anti-HER2 sia ben consolidato nel tumore al seno e nel tumore gastrico, prima dell'approvazione accelerata da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense di ENHERTU nel NSCLC mutante HER2 non resecabile o metastatico, non esistevano terapie approvate dirette a HER2 nel NSCLC. ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan; fam-trastuzumab deruxtecan-nxki solo negli Stati Uniti) è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto a HER2.

Progettato utilizzando la tecnologia proprietaria DXd ADC di Daiichi Sankyo, ENHERTU è l'ADC principale del portafoglio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato della piattaforma scientifica ADC di AstraZeneca. ENHERTU è costituito da un anticorpo monoclonale HER2 collegato a un carico utile inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell'esatecan, tramite un linker stabile e clivabile a base di tetrapeptidi. ENHERTU (5,4 mg/kg) è approvato in oltre 40 Paesi per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno (o uno o più) regimi precedenti a base di anti-HER2, sia nel contesto metastatico che in quello neoadiuvante o adiuvante, e hanno sviluppato una recidiva della malattia durante o entro sei mesi dal completamento della terapia, in base ai risultati dello studio DESTINY-Breast03.

ENHERTU è anche approvato in diversi Paesi per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più regimi precedenti a base di anti-HER2, in base ai risultati dello studio DESTINY-Breast01. ENHERTU (5,4 mg/kg) è approvato in Brasile e negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2 basso (immunoistochimica (IHC) 1+ o IHC 2+/ibridazione in situ (ISH)) non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica in ambiente metastatico o che hanno sviluppato una recidiva della malattia durante o entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante, in base ai risultati dello studio DESTINY-Breast04. ENHERTU (5,4 mg/kg) è approvato in regime di approvazione accelerata negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile o metastatico, i cui tumori presentano mutazioni HER2 (ERBB2) attivanti, come rilevato da un test approvato dalla FDA, e che hanno ricevuto una terapia sistemica precedente, in base ai risultati dello studio DESTINY-Lung02.

Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in uno studio di conferma. ENHERTU (6,4 mg/kg) è approvato in diversi Paesi per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2 positivo, che hanno ricevuto un precedente regime basato su trastuzumab, in base ai risultati dello studio DESTINY-Gastric01 e/o DESTINY-Gastric02. È in corso un programma di sviluppo globale completo che valuta l'efficacia e la sicurezza della monoterapia con ENHERTU in diversi tumori con target HER2, tra cui i tumori al seno, gastrico, polmonare e colorettale.

Sono in corso anche sperimentazioni in combinazione con altri trattamenti antitumorali, come l'immunoterapia.