ESSA Pharma Inc. ha presentato i risultati clinici dello studio di Fase 1a di escalation della dose di EPI-7386, l'inibitore del recettore degli androgeni con dominio N-terminale di prima classe di ESSA, come monoterapia per il trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e resistente alle attuali terapie standard. I dati iniziali di 36 pazienti dimostrano che EPI-7386 è stato ben tollerato, ha presentato un profilo farmacocinetico favorevole e ha dimostrato un'attività antitumorale iniziale in un gruppo di pazienti pesantemente pretrattati. ESSA prevede di avviare lo studio di espansione di Fase 1b nel terzo trimestre del 2022.

Nello studio multicentrico, in aperto, di Fase 1a, 31 pazienti hanno ricevuto EPI-7386 in compresse orali una volta al giorno (QD) in coorti con incrementi di 200 milligrammi, da 200 milligrammi a 1.000 milligrammi. I pazienti in questo gruppo QD erano pesantemente pretrattati, con una mediana di sette linee di terapia precedente per il cancro alla prostata e quattro linee di terapia per l'mCRPC metastatico. Quasi il 60% dei pazienti era stato trattato con una precedente chemioterapia. I pazienti sono entrati nello studio con una malattia rapidamente progressiva, come evidenziato da un tempo mediano di raddoppio dell'antigene prostatico specifico di soli 2,1 mesi e da una percentuale mediana di ctDNA del 29%.

Quasi un terzo dei pazienti aveva metastasi polmonari, epatiche o cerebrali, e un terzo sovrapposto di pazienti presentava una differenziazione neuroendocrina evidente. L'analisi del ctDNA ha rivelato che i tumori di questi pazienti presentavano estese modifiche genomiche non associate all'AR, denotando la presenza di molteplici driver oncogenici non AR associati al cancro della prostata in fase avanzata. A seguito di una modifica del protocollo, cinque pazienti sono stati arruolati in un regime di dose due volte al giorno (BID) in coorti da 400 mg e 600 mg BID.

La modifica escludeva i pazienti che erano stati trattati con più di tre linee di terapia precedenti, escludeva i pazienti con metastasi viscerali e consentiva solo una linea di chemioterapia precedente. Principali risultati di sicurezza dei pazienti QD e BID al 1° giugno 2022: EPI-7386 è stato sicuro e ben tollerato a tutti i livelli di dose e a tutti i programmi testati, senza tossicità limitanti la dose. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati limitati al grado 1 o al grado 2, con un caso di anemia di grado 3 che alla fine è stato ritenuto improbabile che fosse correlato al trattamento.

Non c'è stata un'apparente dipendenza dalla dose in nessuno degli effetti collaterali. La risposta agli antiandrogeni è stata valutata in base alle variazioni dei livelli di PSA circolante, alle variazioni dei livelli di ctDNA e alle variazioni radiografiche dell'onere della malattia, misurate sia in base ai tradizionali criteri RECIST sia in base alla quantificazione volumetrica della lesione totale, utilizzando la piattaforma AIQ Solutions. Risultati chiave della risposta nei pazienti QD e BID al 1 giugno 2022: in cinque pazienti che avevano una malattia misurabile e sono stati in terapia per più di 12 settimane, il volume del tumore è diminuito in tutti e cinque i pazienti.

La diminuzione o la stabilizzazione del PSA è stata osservata in un sottogruppo clinico di pazienti senza malattia viscerale, con un minor numero di aberrazioni genomiche del DNA in percorsi oncogenici non AR e con meno di 3 linee di terapia, fornendo ulteriori informazioni per affinare la popolazione di pazienti del programma di sviluppo della monoterapia. In 17 pazienti con livelli di ctDNA misurabili al basale, sono state osservate diminuzioni di ctDNA in pazienti portatori di mutazioni puntiformi AR, guadagno/amplificazione AR e troncamenti AR, suggerendo la potenziale attività di EPI-7386 contro questi tumori. L'Azienda prevede di avviare lo studio di espansione di Fase 1b in monoterapia nel terzo trimestre del 2022 e prevede di arruolare due coorti di dosaggio in questo studio, in seguito alle recenti indicazioni della FDA sul Progetto Optimus.

Lo studio valuterà una popolazione di pazienti con mCRPC simile a quella trattata con il regime di dose BID, ma con l'ulteriore esclusione di una precedente chemioterapia. Saranno valutati fino a 12 pazienti per ciascuna dose/schema (600 mg QD e 400 mg o 600 mg BID) per ottenere ulteriori informazioni sulla sicurezza, la tollerabilità, l'esposizione e l'attività antitumorale di EPI-7386 in una popolazione di pazienti meno pesantemente pretrattati. Inoltre, una coorte separata di pazienti con CRPC non metastatico sarà arruolata in uno studio Window of Opportunity di 12 settimane con un endpoint clinico (cioè le variazioni del PSA) per valutare l'attività antitumorale di EPI-7386 in una popolazione di pazienti in cui la malattia è principalmente AR-driven e la biologia del tumore non è stata influenzata dalla terapia antiandrogena di seconda generazione.

Infine, l'azienda prevede di avviare nel corso di quest'anno uno studio neoadiuvante di Fase 2, sponsorizzato dagli sperimentatori, che valuterà darolutamide rispetto a EPI-7386 + darolutamide nei pazienti sottoposti a prostatectomia per il cancro alla prostata localizzato ad alto rischio. Oltre a questi studi, EPI-7386 è in fase di valutazione nelle prime linee di terapia in studi di Fase 1/2 che combinano EPI-7386 con antiandrogeni di seconda generazione approvati. L'Azienda ha completato il dosaggio della prima coorte di pazienti dopo il periodo di tossicità a 28 giorni senza problemi di sicurezza e sta attualmente arruolando la seconda coorte di pazienti nello studio di Fase 1/2 di EPI-7386 in combinazione con l'inibitore dell'AR di Astellas Pharma Inc. e Pfizer Inc. enzalutamide, in pazienti con mCRPC che non sono stati trattati con antiandrogeni di seconda generazione.