Freeline Therapeutics ha annunciato i nuovi dati clinici dello studio di Fase 1/2 GALILEO-1 in corso su FLT201, il suo candidato alla terapia genica con virus adeno-associato (AAV) per la malattia di Gaucher, che mostrano riduzioni sostanziali della glucosil-sfinogeno (liso-Gb1), uno dei migliori predittori di risposta clinica, nei pazienti con livelli persistentemente elevati nonostante anni di trattamento con le terapie attualmente approvate, nonché i primi segni di miglioramenti clinici nel carico del midollo osseo e nella fatica. FLT201 continua a dimostrare un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. La malattia di Gaucher è causata da una mutazione nel gene GBA1, che porta a una carenza dell'enzima glucocerebrosidasi (GCase).

Di conseguenza, i substrati si accumulano nelle cellule e negli organi di tutto il corpo, causando sintomi quali ingrossamento della milza e del fegato, bassa conta ematica, dolore alle ossa, affaticamento e riduzione della funzione polmonare. FLT201 fornisce una versione razionalmente ingegnerizzata dell'enzima GCase (GCase85) con una maggiore stabilità rispetto alla GCase wildtype, progettata per rimanere più a lungo nelle cellule per eliminare più efficacemente i substrati e penetrare nei tessuti difficili da raggiungere, compreso l'osso, che le terapie attualmente approvate affrontano male. La riduzione dei livelli di liso-Gb1 nel sangue è altamente correlata alla riduzione del substrato nei tessuti affetti dalla malattia e ai risultati clinici positivi nella malattia di Gaucher.

La presentazione di oggi includerà dati aggiornati sulla sicurezza, la tollerabilità, l'attività della GCase e i livelli di liso-GB1, emoglobina e piastrine, oltre a nuovi dati sull'onere del midollo osseo e sull'affaticamento, provenienti da GALILEO-1, uno studio multicentrico internazionale di ricerca della dose, primo nell'uomo, condotto su adulti con malattia di Gaucher di Tipo 1. I dati riportati si riferiscono ai quattro pazienti dello studio che hanno abbandonato le terapie precedenti al termine del 19 febbraio 2024. Questi quattro pazienti sono rimasti senza le loro terapie precedenti e hanno un follow-up compreso tra 14 e 32 settimane dopo la somministrazione. Tutti i pazienti sono stati trattati con una dose singola di 4,5x1011 vg/kg.

I dati hanno dimostrato: Sicurezza e tollerabilità favorevoli, senza reazioni all'infusione e senza eventi avversi gravi. Modesti innalzamenti di alanina-transaminasi (ALT) in alcuni pazienti sono stati gestiti con una terapia immunitaria, senza alcun impatto sull'efficacia. Gli eventi avversi non gravi sono stati tutti di gravità lieve o moderata.

Espressione robusta e continua della GCase plasmatica, con chiara evidenza dell'assorbimento cellulare della GCase dal plasma, misurata dall'attività della GCase nei leucociti. I leucociti sono indicatori consolidati di un ampio assorbimento cellulare nella malattia di Gaucher. Riduzioni sostanziali del liso-Gb1 nei pazienti che sono entrati nello studio con livelli di liso-Gb1 persistentemente elevati, nonostante anni di trattamento precedente con terapia enzimatica sostitutiva (ERT) o terapia di riduzione del substrato (SRT).

Livelli bassi di liso-Gb1 sono stati mantenuti in un paziente che è entrato nello studio con livelli ben controllati. Il mantenimento dei livelli di emoglobina, un endpoint stabilito per gli studi clinici sulla malattia di Gaucher, è stato osservato dopo la sospensione del trattamento con ERT o SRT. Anche il miglioramento o il mantenimento della conta piastrinica è stato osservato dopo la sospensione del trattamento con ERT o SRT.

I dati emergenti più recenti, aggiornati all'8 aprile 2024, hanno dimostrato anche: Riduzione del carico del midollo osseo nei primi quattro pazienti, da 12 a 38 settimane dopo la somministrazione, che indica l'eliminazione del substrato dal midollo osseo e la ricomparsa di midollo sano e grasso. Miglioramento clinicamente significativo della fatica nel primo paziente a cui è stato somministrato il farmaco, che ha portato a un aumento del funzionamento e della capacità di svolgere le attività quotidiane. Il paziente ha dimostrato un miglioramento di 21 punti sulla scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT), con un miglioramento da 2,8 a 6,8 punti considerato clinicamente significativo nelle malattie croniche.

Al momento del taglio dei dati, questo paziente era l'unico con dati di follow-up sufficienti per una valutazione FACIT significativa. Freeline ha anche annunciato che FLT201 ha ottenuto la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT) dalla Food and Drug Administration statunitense e la designazione di Medicinali Prioritari (PRIME) dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). Entrambe le designazioni RMAT e PRIME sono progettate per accelerare il processo di sviluppo e revisione dei farmaci per le terapie sperimentali destinate a trattare, modificare, invertire o curare una malattia grave o pericolosa per la vita.

La terapia sperimentale deve essere supportata da prove cliniche preliminari che dimostrino che la terapia ha il potenziale per rispondere a esigenze mediche non soddisfatte per la malattia. RMAT e PRIME offrono i vantaggi di una guida intensiva da parte della FDA e dell'EMA, rispettivamente, sullo sviluppo efficiente dei farmaci, compresa la possibilità di interazioni precoci per discutere di endpoint surrogati o intermedi, i modi potenziali per sostenere l'approvazione accelerata e soddisfare i requisiti post-approvazione, e la potenziale revisione prioritaria della domanda di licenza biologica.