) con parsaclisib, il suo inibitore sperimentale della fosfatidilinositolo 3-chinasi delta (PI3Kd), e INCB00928 (zilurgisertib), il suo inibitore della chinasi simile al recettore dell'attivina (ALK2), nei pazienti con mielofibrosi (MF). I risultati finali dello studio di Fase 2 (Abstract #236; NCT02718300), che valuta l'efficacia e la sicurezza di parsaclisib in aggiunta a ruxolitinib per i pazienti con MF che hanno avuto una risposta subottimale a ruxolitinib, hanno evidenziato un'ulteriore riduzione del volume della milza e un miglioramento del carico dei sintomi con parsaclisib in aggiunta. I pazienti nello studio hanno ricevuto parsaclisib quotidianamente per otto settimane in combinazione con ruxolitinib a dose stabile e successivamente quotidianamente o settimanalmente.

I pazienti che hanno ricevuto un programma di dosaggio di parsaclisib interamente giornaliero sembravano avere un profilo di efficacia più duraturo rispetto al dosaggio giornaliero seguito da quello settimanale di parsaclisib. In particolare: A 12 settimane di trattamento, il 59,5% (25), il 21,4% (9) e il 4,8% (2) dei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio giornaliero hanno sperimentato una riduzione del volume della milza rispettivamente del =10%, =25% e =35%. In confronto, il 28,1% (9), il 3,1% (1) e lo 0% dei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio giornaliero seguito da quello settimanale hanno sperimentato una riduzione del volume della milza del =10%, del =25% e del =35%, rispettivamente.

A 24 settimane di trattamento, la riduzione è stata mantenuta, con il 50% (21), il 28,6% (12) e il 7,1% (3) dei pazienti che hanno ricevuto tutti i dosaggi giornalieri con una riduzione del volume della milza del =10%, =25% e =35%, rispettivamente. In confronto, il 12,5% (4), il 12,5% (4) e il 3,1% (1) dei pazienti che hanno ricevuto un dosaggio giornaliero seguito da un dosaggio settimanale hanno sperimentato una riduzione del volume della milza del =10%, del =25% e del =35%, rispettivamente. L'aggiunta di parsaclisib a ruxolitinib è stata generalmente ben tollerata, con limitati eventi avversi di grado 3 o 4 e interruzioni correlate agli eventi avversi di trattamento (TEAE).

I TEAE comuni agli inibitori PI3Kd nel linfoma (ad esempio, epatotossicità, rash, colite) erano poco frequenti o assenti con l'aggiunta di parsaclisib. I TEAE gravi che si sono verificati in =2 pazienti complessivamente hanno incluso polmonite (n=6; 2 al giorno/settimana, 1 tutti i giorni), caduta (n=3; 2 al giorno/settimana, 1 tutti i giorni) e piressia (n=2; 1 al giorno/settimana, 1 tutti i giorni). Complessivamente, 9 pazienti (5 al giorno/settimana, 4 tutti i giorni) hanno avuto un TEAE che ha portato all'interruzione di parsaclisib, e 4 pazienti (2 al giorno/settimana, 2 tutti i giorni) hanno avuto un TEAE che ha portato all'interruzione di ruxolitinib.

Inoltre, all'ASH sono stati presentati i dati di uno studio di Fase 1/2 in aperto, di escalation della dose e di espansione (Abstract #1714; NCT04455841), che valuta la sicurezza e la tollerabilità di INCB00928 (zilurgisertib), un inibitore ALK2 potente e selettivo, come monoterapia o in combinazione con ruxolitinib nei pazienti con anemia dovuta a MF. L'anemia si verifica in più di un terzo dei pazienti alla diagnosi di MF e può essere aggravata durante il trattamento3,4. I risultati iniziali dello studio hanno osservato una riduzione dei livelli di epcidina post-dose a tutti i livelli di dose e miglioramenti osservati nell'anemia tra i pazienti trattati sia nella coorte di monoterapia che in quella di combinazione, il che suggerisce un potenziale di attività terapeutica. I dati supportano anche il dosaggio una volta al giorno di INCB00928 e l'escalation continua della dose per raggiungere l'esposizione ottimale.

Il trattamento con INCB00928 in monoterapia e in combinazione con ruxolitinib ha comportato prevalentemente TEAE di grado 1/2 e nessuna tossicità limitante la dose (DLT). Sono stati osservati pochi TEAE di grado =3, tra cui trombocitopenia in due pazienti con trombocitopenia di grado 2 al basale e neutropenia in un paziente con neutropenia di grado 2 al basale. Nessun TEAE ha portato all'interruzione del farmaco in studio.