Kymera Therapeutics, Inc. ha annunciato che i nuovi dati di Fase 1 per KT-333, un degradatore di STAT3 primo nella classe, che evidenziano la sicurezza, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e le risposte cliniche, saranno presentati al Meeting Annuale dell'Associazione Europea di Ematologia (EHA), che si terrà dal 13 al 16 giugno 2024, a Madrid, in Spagna. I risultati pubblicati in un abstract dell'EHA, che includono un cut-off dei dati al 6 febbraio 2024, dimostrano che KT-333 è un degradatore STAT3 potente e selettivo che ha dimostrato risposte clinicamente significative in popolazioni specifiche di pazienti. Si prevede che la presentazione del poster includa ulteriori dati, tra cui PK/PD, sicurezza e risultati delle valutazioni della risposta alla malattia di ulteriori pazienti dopo la data di chiusura dell'abstract.

L'abstract riporta i dati della Fase 1 di 39 pazienti arruolati attraverso sei livelli di dose (DL) con una media di 8,7 dosi, tra cui pazienti con linfoma Hodgkin classico (cHL), linfoma non-Hodgkin a cellule B?s, linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), linfoma periferico a cellule T (PTCL), leucemia linfocitica a grana grossa (LGL-L), leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) e tumori solidi. I punti salienti includono: Due risposte complete in due pazienti affetti da CHL a DL4, tre risposte parziali in pazienti affetti da CTCL a DL2, 4 e 5, e malattia stabile in quattro pazienti affetti da tumori solidi a DL3-4. KT-333 ha raggiunto una degradazione massima fino al 97,5% nelle cellule mononucleari del sangue periferico alla DL1-5 nel Ciclo 1, con evidenza dell'inibizione della via STAT3 e della downregulation dei biomarcatori infiammatori nel sangue intero. In particolare, KT-333 ha determinato una forte riduzione dell'espressione di STAT3, pSTAT3 e SOCS3 in una biopsia tumorale di CTCL in DL4.

L'induzione di una firma genica stimolata da IFN-?, predittiva della sensibilità all'anti-PD1, è stata osservata sia nel sangue periferico che nel tumore, suggerendo una risposta immunomodulatoria favorevole nel microambiente tumorale dopo il trattamento con KT-333. Sono stati osservati aumenti dipendenti dalla dose nell'esposizione plasmatica di KT-333, raggiungendo livelli previsti come efficaci.

KT-333 è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi più comuni sono stati stomatite, nausea, aumento delle ALT, costipazione e affaticamento. Alla DL5 sono state osservate due tossicità limitanti la dose (DLT), tra cui una stomatite di grado 3 e un'artralgia in due pazienti LGL-L separati. Non sono state osservate DLT nei pazienti con linfoma o tumore solido al momento del cut-off.

La stomatite di grado 3 è stato anche l'unico evento avverso grave correlato a KT-333. Lo studio di Fase 1a per KT-333 è attualmente in corso. L'Azienda prevede di completare lo studio e di condividere ulteriori dati clinici per informare le prossime fasi di sviluppo del programma nel 2024, in occasione di un prossimo meeting medico.

KT-333 è un potente degradatore altamente selettivo di STAT3, in fase di sviluppo per il trattamento di molteplici patologie STAT3-dipendenti, tra cui le neoplasie ematologiche e i tumori solidi. STAT3 è un fattore di trascrizione non drogato, attivato da una serie di diversi recettori di citochine e fattori di crescita attraverso le Janus chinasi (JAK), oltre che da proteine di fusione oncogeniche e mutazioni nella stessa STAT3. In alcune cellule maligne, l'attivazione di STAT3 viene messa in overdrive, portando a una risposta immunitaria attenuata, alla progressione del tumore e alle metastasi.

Il ruolo di STAT3 come driver del cancro e modulatore del microambiente tumorale è stato convalidato in una moltitudine di studi, rendendolo un forte candidato da colpire nel trattamento del cancro. KT-333 è stato il primo degradante contro un fattore di trascrizione non drogato ad entrare in clinica e lo studio clinico di Fase 1 è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di KT-333 dosato settimanalmente in pazienti adulti con linfomi, leucemie e tumori solidi recidivati e/o refrattari. I dati clinici dello studio di Fase 1 di KT-333 hanno mostrato prove di degradazione della proteina STAT3 mirata negli esseri umani, con l'inibizione associata della via STAT3, insieme ai primi segni di attività antitumorale, evidenziando il potenziale dei degradanti eterobifunzionali per colpire questo fattore di trascrizione precedentemente non farmacologico.

La sperimentazione di Fase 1a per KT-333 è attualmente in corso.