Vaccinex, Inc. ha annunciato la presentazione di due abstract, tra cui una presentazione orale e un poster, relativi a studi sponsorizzati dagli sperimentatori per le combinazioni di pepinemab, al 37° Meeting Annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Questi studi descrivono nuovi biomarcatori di risposta e resistenza all'immunoterapia che informano su nuove potenziali opzioni di trattamento in combinazione con l'anticorpo pepinemab di Vaccinex. Presentazione orale di combinazioni di pepinemab con blocco del checkpoint immunitario per il trattamento neoadiuvante del melanoma in stadio III: il Dr. Brian Olson del Winship Cancer Institute dell'Emory University ha presentato i risultati di uno studio in collaborazione con Vaccinex, che indaga i biomarcatori e i benefici dell'immunoterapia combinata neoadiuvante, che include l'anticorpo pepinemab di Vaccinex, in pazienti con melanoma in stadio III resecabile, che hanno poi ricevuto una terapia adiuvante con nivolumab dopo l'intervento chirurgico (NCT03769155).

Il 100% dei pazienti che hanno ricevuto la tripla combinazione di pepinemab, nivolumab e ipilimumab erano liberi da recidive a 24 mesi. Ciò contrasta con una sopravvivenza libera da recidiva inferiore al 40% nei pazienti che hanno ricevuto la doppia combinazione di pepinemab e nivolumab o pepinemab e ipilimumab. È importante notare che il checkpoint immunitario LAG-3 è aumentato sulle cellule T nei tumori del sottogruppo di pazienti che non hanno risposto alla combinazione di pepinemab più nivolumab.

Ciò fornisce un forte razionale per un triplo trattamento di combinazione con pepinemab e inibitori dei percorsi di checkpoint PD-1 e LAG-3. Un'ulteriore caratterizzazione dei tumori resecati da questi pazienti ha dimostrato che i trattamenti di combinazione che includono pepinemab danno origine a strutture linfoidi altamente organizzate, costituite da linfociti B in stretta prossimità di cellule T CD8+ e CD4+ attivate. Si ritiene che queste strutture linfoidi organizzate forniscano un ambiente che supporta una differenziazione efficiente delle cellule immunoprotettive rispetto a quelle immunosoppressive.

Presentazione del poster sulla combinazione di pepinemab con la terapia cellulare adottiva per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+: L'importante ruolo delle cellule T CD4+ nel dirigere una risposta immunitaria produttiva è stata anche la motivazione di uno studio indipendente di terapia cellulare adottiva nel carcinoma mammario, presentato dai collaboratori, Dr. Hyo S. Han e Dr. Brian Czerniecki del Moffitt Cancer Center (NCT05378464). Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il blocco dell'anticorpo SEMA4D in combinazione con un vaccino di cellule dendritiche ha migliorato il traffico di cellule dendritiche verso i tumori e ha stimolato l'espansione di cellule B e T specifiche per il tumore, con conseguente miglioramento della regressione dei tumori primari e a distanza. Uno studio di Fase 1/2 che prevede la combinazione di pepinemab e trastuzumab con un vaccino di cellule dendritiche seguito dal trasferimento adottivo di cellule T CD4+ espanse autologhe sta ora arruolando pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+.

Questo studio di Fase 1 open label integrato con biomarcatori è stato progettato per valutare le risposte immunitarie nel tumore e nel sangue prima e dopo il trattamento neoadiuvante con combinazioni di immunoterapia (n=8) rispetto alla chirurgia standard senza trattamento (n=6). Gli obiettivi includevano i correlati biomarcatori, nonché la sicurezza e la tollerabilità nel contesto neoadiuvante e la risposta clinica in termini di risposta patologica e di sopravvivenza libera da recidiva (RFS). Nel settembre 2022, il Dr. Michael Lowe del team Emory ha presentato i dati clinici di sicurezza ed efficacia al Congresso ESMO 2022 di Parigi, Francia, riferendo che pepinemab ha migliorato la RFS delle combinazioni di nivolumab e ipilimumab, ma è stato ben tollerato e non ha aumentato le tossicità associate ai farmaci di blocco del checkpoint immunitario (ICB) compagni (1).

Alla SITC, il Dr. Olson ha riferito i correlati biomarcatori di questo studio. La prima di diverse scoperte importanti è che l'espressione di LAG3 sembra essere un meccanismo di fuga dal trattamento con la combinazione di pepinemab più nivol umab. L'espressione di LAG3 è risultata significativamente aumentata sulle cellule T CD8+ e CD4+ nei pazienti che hanno avuto una recidiva del tumore entro 24 mesi dal trattamento, mentre LAG3 è rimasta bassa nei pazienti che non hanno avuto recidive.

Insieme ai dati preclinici riportati in precedenza, che dimostrano la sinergia drammatica degli anticorpi bloccanti SEMA4D e LAG3, nonché i profili di sicurezza favorevoli sia per pepinemab che per gli anticorpi LAG-3 negli studi clinici, ciò fornisce il razionale per valutare le combinazioni di pepinemab con LAG3 e terapie mirate PD-1/PD-L1. In secondo luogo, i risultati dimostrano un aumento sorprendente della formazione di strutture linfoidi terziarie (TLS) nei tumori dei pazienti che rispondono al trattamento con terapie combinate che includono pepinemab, ma non il singolo agente nivolumab. Queste TLS altamente organizzate sono costituite da cellule B attivate e proliferanti, circondate da cellule T CD8+ e CD4+ attivate (CD69+).

In particolare, un aumento significativo delle cellule T CD26high CD4+ è stato indotto in tutte le combinazioni di pepinemab, soprattutto nella combinazione tripla altamente efficace. Queste cellule sono state precedentemente descritte dal membro del team, Dr. Chrystal Paulos, per avere una maggiore multifunzionalità, un ricco profilo di secrezione di citochine e chemochine e, cosa importante, una persistenza e una memoria a lungo termine con una funzione e un'attività citotossica migliorata in modelli preclinici di terapia cellulare adottiva (2, 3). Ciò suggerisce che l'aggiunta di pepinemab alle terapie cellulari adottive e/o CAR-T può aumentare o salvare in modo più efficace le risposte immunitarie antitumorali nei pazienti.