4D Molecular Therapeutics, Inc. ha annunciato l'allineamento con la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti su un piano per revocare la sospensione clinica della Fase 1/2 dello studio clinico INGLAXA negli Stati Uniti per 4D-310 per la cardiomiopatia della malattia di Fabry. Nel gennaio 2023, l'Azienda ha annunciato che avrebbe sospeso l'arruolamento in entrambi gli studi negli Stati Uniti e in Asia-Pacifico, dopo aver osservato casi di sindrome emolitica uremica atipica (aHUS). In linea con i piani dell'Azienda, la FDA ha successivamente notificato all'Azienda una sospensione clinica negli Stati Uniti. Il programma di sperimentazione clinica in Asia-Pacifico non è stato messo in sospensione clinica da nessuna agenzia regolatoria.

Il piano dell'Azienda comprende un unico studio non clinico, attualmente in corso, che valuterà la sicurezza e la biodistribuzione nei NHP di 4D-310 per via endovenosa con il regime immunosoppressivo R/S rispetto al precedente regime di prednisone. 4DMT prevede di presentare i risultati alla FDA nel secondo trimestre del 2024. Inoltre, il protocollo dello studio clinico INGLAXA è stato modificato per ridurre al minimo il rischio di aHUS in seguito al dosaggio di 4D-310 per via endovenosa, richiedendo anche il regime immunosoppressivo R/S.

Nel febbraio 2023, l'Azienda ha presentato dati positivi sull'attività clinica ad interim di 4D-310 su 3 pazienti con 12 mesi di follow-up, che hanno dimostrato miglioramenti in più endpoint cardiaci raccomandati dalla FDA, oltre all'espressione selettiva e diffusa del transgene all'interno di ~50% dei cardiomiociti in una biopsia cardiaca. Ulteriori dati intermedi sulla biopsia cardiaca e sull'efficacia clinica, con un follow-up di almeno 12-18 mesi per tutti i 6 pazienti a cui è stato somministrato il 4D-310 negli studi clinici INGLAXA, dovrebbero essere presentati nel primo trimestre del 2024. Gli sperimentatori clinici hanno precedentemente dimostrato che il regime immunosoppressivo R/S è ben tollerato ed è in grado di prevenire lo sviluppo di aHUS dopo la somministrazione per via endovenosa di terapie geniche AAV.

4D-310 utilizza il vettore C102, mirato al cuore ed evoluto, per consegnare in modo efficiente una copia funzionale del gene GLA (che codifica per l'enzima AGA) al cuore dopo una singola somministrazione endovenosa a bassa dose. Il prodotto candidato è progettato per generare alti livelli locali di AGA direttamente nel tessuto cardiaco, così come in altri organi interessati, con l'obiettivo di invertire la cardiomiopatia nei pazienti Fabry. La cardiomiopatia è la principale causa di morte nella popolazione affetta dalla malattia di Fabry.

La malattia di Fabry, che colpisce più di 50.000 persone negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, è una malattia genetica del gene GLA che comporta l'incapacità dell'organismo di produrre AGA, causando l'accumulo del substrato globotriaosilceramide (Gb3) in organi critici, tra cui cuore, reni e vasi sanguigni. La cardiomiopatia è la principale causa di morte nella popolazione di pazienti affetti dalla malattia di Fabry. Tale accumulo di substrato può portare a cardiomiopatia ipertrofica pericolosa per la vita, insufficienza cardiaca, aritmie, vari gradi di disfunzione renale e ictus cerebrovascolare.

Per questi pazienti, nonostante la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), l'attuale standard di cura, permangono significative esigenze mediche insoddisfatte. L'ERT richiede un dosaggio endovenoso bisettimanale che riduce notevolmente la qualità di vita dei pazienti.

Inoltre, mentre è stato dimostrato un beneficio per il rene, non è stato dimostrato che la ERT abbia un chiaro beneficio per il cuore.