4D Molecular Therapeutics ha annunciato un aggiornamento sulle interazioni normative e sul percorso di sviluppo di 4D-710, un farmaco genetico aerosolizzato per il trattamento della malattia polmonare FC. Dato l'alto livello di espressione del transgene del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) in tutte le biopsie delle vie aeree polmonari divulgate finora (significativamente superiore ai livelli normali di CFTR polmonare), l'esplorazione della dose continua con la valutazione di dosi più basse nello studio clinico 4D-710 di Fase 1/2 AEROW nella pwCF, dosato a 5E14 vg (Coorte 3; n=1) e a 2.5E14 vg (Coorte 4; n=1); ad oggi sono stati dosati nove pwCF in totale (intervallo di dosi da 2,5E14 a 2E15 vg). La selezione della dose della Coorte di Espansione di Fase 2 è prevista nel secondo trimestre del 2024, sulla base di tutti i dati clinici e della biopsia polmonare; l'Azienda prevede di arruolare un totale di sei-nove pwCF nella Coorte di Espansione di Fase 2.

L'Azienda ha presentato un emendamento alla sperimentazione AEROW al Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network (TDN) come segue: 1) arruolare pwCF con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (ppFEV1) inferiore al basale (50-90%) per valutare la risposta del ppFEV1 al 4D-710 e 2) aggiungere una seconda procedura di biopsia polmonare in un momento più a lungo termine (12 mesi o più tardi) per studiare la durata a lungo termine dell'espressione del transgene CFTR del 4D-710 e il momento ottimale per il nuovo dosaggio. L'Azienda prevede di condividere quanto segue in occasione della 47esima Conferenza Europea sulla Fibrosi Cistica (ECFS), che si terrà dal 5 all'8 giugno 2024 a Glasgow, nel Regno Unito: 1) dati clinici e biomarcatori polmonari ad interim di AEROW su tutti i nove pwCF dosati fino ad oggi, 2) aggiornamento sullo stato di modifica della sperimentazione AEROW e 3) aggiornamento del piano di sviluppo per i pwCF che assumono modulatori. Inoltre, l'Azienda ha recentemente discusso con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), in merito al percorso registrativo di 4D-710 per il trattamento della malattia polmonare FC nelle pwCF che non sono eleggibili o non possono tollerare le terapie modulatrici FC approvate.

Per quanto riguarda l'approvazione completa del prodotto in questa popolazione di pazienti, l'Azienda prevede uno studio pivotale randomizzato e controllato di Fase 3 che arruolerà circa 60-80 pwCF con ppFEV1 basso al basale (previsto circa 40-80%). Gli endpoint clinici della Fase 3 includono i cambiamenti dopo il trattamento con 4D-710 in ppFEV1, qualità di vita (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain, CFQ-R-RD) e frequenza delle esacerbazioni polmonari. 4DMT si sta preparando per l'avvio di uno studio clinico di Fase 3 nell'H2 2025.

Data l'elevata necessità non soddisfatta in questa popolazione di FC, un percorso di approvazione accelerato potrebbe essere fattibile. L'Azienda intende discutere con la FDA e l'EMA su un percorso di approvazione accelerato, parallelamente alla pianificazione della Fase 3, a seguito di ulteriori dati clinici AEROW e di biomarcatori polmonari nella pwCF con un basso valore basale di ppFEV1. 4D-710 è il primo candidato al prodotto di medicina genetica a dimostrare un'espressione diffusa e di alto livello di CFTR (sia RNA che proteina) nelle vie respiratorie delle pwCF; l'Azienda continuerà a valutare la correlazione tra gli endpoint clinici e gli endpoint dei biomarcatori nei partecipanti con ppFEV1 basso al basale, in previsione di ulteriori interazioni su un percorso di approvazione accelerato.

Inoltre, l'Azienda ha completato lo sviluppo interno del processo di produzione di una sospensione GMP-ready per 4D-710 su scala di 500 litri per lo studio pivotale e la potenziale commercializzazione. Questo processo, in combinazione con lo studio di dosi più basse, consente di ridurre potenzialmente il costo dei prodotti. L'Azienda prevede di avviare il trasferimento della tecnologia a un'organizzazione commerciale di sviluppo e produzione a contratto (CDMO) nel primo semestre del 2025.

La fibrosi cistica (CF) è una malattia ereditaria e progressiva causata da mutazioni nel gene CFTR. Colpisce i polmoni, il pancreas e altri organi. Secondo la Cystic Fibrosis Foundation, quasi 40.000 persone negli Stati Uniti e circa 105.000 persone sono state diagnosticate con la fibrosi cistica in 94 Paesi, con circa 1.000 nuovi casi di fibrosi cistica diagnosticati negli Stati Uniti ogni anno.

Le malattie polmonari sono la principale causa di morbilità e mortalità nelle persone con FC. La FC causa un'alterazione della funzione polmonare, infiammazione e bronchiectasie ed è comunemente associata a infezioni polmonari persistenti e ripetute esacerbazioni dovute all'incapacità di eliminare il muco addensato dai polmoni. Le persone con FC necessitano di un trattamento a vita con più farmaci giornalieri.

Le complicazioni della malattia comportano la perdita progressiva della funzione polmonare, l'aumento del fabbisogno di antibiotici per via endovenosa e i ricoveri ospedalieri, portando infine all'insufficienza respiratoria allo stadio terminale.4D-710 è composto da un vettore di nuova generazione mirato ed evoluto, A101, e da un transgene CFTR?R ottimizzato per il codone. 4D-710 ha il potenziale di trattare un'ampia gamma di persone affette da FC, indipendentemente dalla mutazione CFTR specifica, ed è progettato per la somministrazione per via aerosolica per ottenere l'espressione di CFTR nelle cellule epiteliali delle vie aeree polmonari. 4D-710 viene inizialmente sviluppato per il 10-15% circa delle persone la cui malattia non è suscettibile di essere trattata con i farmaci modulatori CFTR esistenti (in base all'eleggibilità della variante e/o all'intolleranza al farmaco) che hanno come bersaglio la proteina CFTR.

Nelle persone con mutazioni CFTR la cui malattia è suscettibile di farmaci modulatori e in alcune persone con FC, il miglioramento della funzione polmonare è incompleto e variabile. Pertanto, prevediamo di sviluppare potenzialmente 4D-710 in questa popolazione più ampia, come agente singolo e/o in combinazione con farmaci modulatori CFTR a piccola molecola. 4D-710 ha ricevuto la Designazione di Malattia Pediatrica Rara e la Designazione di Farmaco Orfano dalla FDA.