Acurx Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato l'esito positivo di un incontro di fine fase 2 con la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, a sostegno dell'avanzamento di ibezapolstat per il trattamento dell'infezione da C. difficile negli studi di Fase 3, sulla base dei risultati della sperimentazione clinica di Fase 2 recentemente completata. Gli elementi chiave per i due studi pivotali di Fase 3, di non inferiorità, sono stati confermati e comprendono l'accordo sul disegno del protocollo, la popolazione di pazienti, gli endpoint primari e secondari e la dimensione del database di sicurezza della registrazione. In base alle raccomandazioni dell'FDA e in previsione di una riunione di consulenza scientifica dell'EMA, l'analisi dell'efficacia primaria sarà eseguita utilizzando una popolazione Modified Intent-To-Treat (mITT), in linea con i requisiti dell'EMA.

Ciò comporterà una stima di 450 soggetti nella popolazione mITT, randomizzati in un rapporto 1:1 a ibezapolstat o alla vancomicina standard, arruolati nello studio iniziale di Fase 3. Il disegno dello studio non solo permette di determinare l'efficacia primaria di ibezapolstat, ma anche di determinare l'efficacia di ibezapolstat. Il disegno dello studio non solo consente di determinare la capacità di ibezapolstat di raggiungere la guarigione clinica della CDI, misurata 2 giorni dopo 10 giorni di trattamento orale, ma include anche la valutazione del potenziale effetto di ibezapolstat sulla riduzione delle recidive di CDI nella popolazione target. Nel caso in cui venga dimostrata la non inferiorità di ibezapolstat rispetto alla vancomicina, verranno condotte ulteriori analisi per verificare la superiorità.

Lo studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo (Fase 2a) è stato completato e seguito da un segmento in doppio cieco, randomizzato, controllato con attività e non-inferiorità (Fase 2b) in 28 siti di sperimentazione clinica negli Stati Uniti, che insieme costituiscono lo studio clinico di Fase 2. Questo studio clinico di Fase 2 è stato progettato per essere utilizzato come un'analisi di superiorità. Questo studio clinico di Fase 2 è stato progettato per valutare l'efficacia clinica di ibezapolstat nel trattamento della CDI, compresa la farmacocinetica e i cambiamenti del microbioma rispetto al basale, e per continuare a verificare le proprietà del microbioma antirecidiva osservate nello studio di Fase 2a, compresi i cambiamenti correlati al trattamento nella diversità alfa e nell'abbondanza batterica e gli effetti sul metabolismo degli acidi biliari. Il segmento di Fase 2a completato di questo studio era una coorte in aperto di un massimo di 20 soggetti provenienti da centri di studio negli Stati Uniti.

In questa coorte, 10 pazienti con diarrea causata da C. difficile sono stati trattati con ibezapolstat 450 mg per via orale, due volte al giorno per 10 giorni. Tutti i pazienti sono stati seguiti per le recidive per 28± 2 giorni. Come da protocollo, dopo che 10 dei 20 pazienti previsti per la Fase 2a hanno completato il trattamento (100% di infezione guarita alla fine del trattamento), il Comitato di supervisione della sperimentazione ha valutato la sicurezza e la tollerabilità e ha formulato la sua raccomandazione in merito alla conclusione anticipata dello studio di Fase 2a e all'avanzamento al segmento di F2b.

Il Comitato scientifico consultivo dell'Azienda ha condiviso questa raccomandazione. Nel segmento di studio di Fase 2b, ora completato, 32 pazienti con CDI sono stati arruolati e randomizzati in un rapporto 1:1 a ibezapolstat 450 mg ogni 12 ore o a vancomicina 125 mg per via orale ogni 6 ore, in ciascun caso, per 10 giorni e seguiti per 28 ± 2 giorni dopo la fine del trattamento per la recidiva di CDI. I due trattamenti erano identici per aspetto, tempi di dosaggio e numero di capsule somministrate per mantenere il cieco.

L'Azienda ha precedentemente riferito che il tasso di guarigione clinica complessivo osservato negli studi combinati di Fase 2 nei pazienti con CDI è stato del 96% (25 pazienti su 26), basato su 10 pazienti su 10 (100%) nella Fase 2a nella Popolazione Intent to Treat modificata, più 15 pazienti su 16 (94%) nella Fase 2b nella Popolazione Per Protocol, che hanno sperimentato la guarigione clinica durante il trattamento con ibezapolstat. Ibezapolstat è stato ben tollerato, con tre pazienti che hanno sperimentato un evento avverso lieve ciascuno, valutato dallo sperimentatore in cieco come correlato al farmaco. Tutti e tre gli eventi erano di natura gastrointestinale e si sono risolti senza trattamento.

Non ci sono stati ritiri dal trattamento correlati al farmaco, né eventi avversi gravi correlati al farmaco o altri risultati di sicurezza preoccupanti. Nel braccio di controllo di Fase 2b con vancomicina, 14 pazienti su 14 hanno sperimentato la guarigione clinica. L'Azienda è fiduciosa che, in base al tasso di guarigione clinica di ibezapolstat nella Fase 2, pari al 96%, e al tasso di guarigione storico della vancomicina, pari a circa l'81% (Vancocin® Prescribing Information, gennaio 2021), dimostreremo la non inferiorità di ibezapolstat rispetto alla vancomicina negli studi di Fase 3, in conformità con le Linee Guida per l'Industria della FDA (ottobre 2022).

Il segmento di sperimentazione clinica di Fase 2b è stato interrotto a causa del successo. L'Azienda ha preso questa decisione in consultazione con i suoi consulenti medici e scientifici e con gli statistici, sulla base dei dati aggregati osservati in cieco e di altri fattori, tra cui il costo per mantenere i siti di sperimentazione clinica e la lentezza delle iscrizioni dovuta a COVID-19 e alle sue conseguenze. L'Azienda ha stabilito che la sperimentazione si è svolta come previsto per entrambi i trattamenti, ibezapolstat e l'antibiotico di controllo vancomicina (uno standard di cura per trattare i pazienti con CDI), con alti tassi di guarigione clinica osservati in tutta la sperimentazione senza alcun problema di sicurezza emergente.

Di conseguenza, non è stato richiesto a un Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati di eseguire un'analisi ad interim dei dati di questo studio di Fase 2b, come inizialmente previsto. L'Azienda ha anticipato che questa decisione avrebbe permesso all'Azienda di far avanzare più rapidamente questo candidato antibiotico di prima classe, designato dalla FDA come QIDP/Fast Track, verso gli studi clinici di Fase 3. La sperimentazione di Fase 2b era stata originariamente progettata per la guarigione, senza che emergessero problemi di sicurezza. La sperimentazione di Fase 2b era stata originariamente progettata per essere una sperimentazione di non inferiorità (NI) e successivamente modificata per includere un'analisi di efficacia ad interim con revisione da parte di un Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati (IDMC).

La decisione di terminare la sperimentazione in anticipo, sulla base di osservazioni cliniche in cieco, ha reso superflua l'analisi ad interim, la revisione dell'IDMC e la valutazione NI. L'Azienda ha stabilito, in consultazione con i suoi esperti clinici e statistici, che la presentazione dei tassi di guarigione clinica per l'endpoint primario di efficacia è la rappresentazione più appropriata dell'attività clinica di ibezapolstat nel trattamento della CDI. Nello studio clinico di Fase 2, l'Azienda valuterà anche la farmacocinetica (PK) e i cambiamenti del microbioma e verificherà le proprietà antirecidiva del microbioma, compresa la variazione rispetto al basale della diversità alfa e dell'abbondanza batterica, in particolare la crescita eccessiva di specie del microbiota intestinale sano Actinobacteria e Firmicute phylum durante e dopo la terapia.

I dati della Fase 2a hanno dimostrato l'eradicazione completa del C. difficile del colon entro il terzo giorno di trattamento con ibezapolstat, nonché la crescita eccessiva del microbiota intestinale sano, Actinobacteria e specie del phyla Firmicute, durante e dopo la terapia. Molto importante, i dati emergenti mostrano un aumento della concentrazione di acidi biliari secondari durante e dopo la terapia con ibezapolstat, che è noto per essere correlato alla resistenza alla colonizzazione contro C. difficile. La diminuzione degli acidi biliari primari e l'aumento favorevole del rapporto tra acidi biliari secondari e primari suggeriscono che ibezapolstat può ridurre la probabilità di recidiva di CDI rispetto alla vancomicina.