C4 Therapeutics, Inc. ha presentato i dati clinici della Fase 1, in corso di escalation della dose, dello studio clinico di Fase 1/2 di CFT7455, un degradatore MonoDAC?? di IKZF1/3, per il potenziale trattamento del mieloma multiplo (MM) e dei linfomi non-Hodgkin (NHL). Questi dati includono i risultati di CFT7455 come monoterapia per i pazienti con MM recidivato/refrattario (R/R), che ha completato l'escalation della dose, e i risultati intermedi di CFT7455 in combinazione con desametasone per i pazienti con MM R/R, che continua ad arruolare pazienti.

C4T continua anche ad arruolare pazienti nello studio di Fase 1 di escalation della dose che esplora CFT7455 come monoterapia per i pazienti NHL. L'obiettivo dello studio di Fase 1 di escalation della dose di CFT7455 è definire il profilo di sicurezza di CFT7455, determinare la dose massima tollerata o somministrata e identificare i segni di attività antitumorale in MM R/R e NHL R/R. La parte di Fase 1 di escalation della dose dello studio comprende tre bracci: CFT7455 come monoterapia per i pazienti con MM R/R, che è completo; CFT7455 in combinazione con desametasone per i pazienti con MM R/R, che continua ad avanzare attraverso l'escalation della dose; e CFT7455 come monoterapia per i pazienti con NHL, che continua ad avanzare attraverso l'escalation della dose.

La parte di escalation della dose di Fase 1 dello studio di Fase 1/2 in corso ha utilizzato un programma di dosaggio di 14 giorni sì/14 giorni no, in cui sono stati esplorati sia il dosaggio giornaliero che il dosaggio di lunedì/mercoledì/venerdì (MWF). L'escalation della dose in monoterapia è stata completata. Alla data di chiusura dei dati del 28 novembre 2023, 22 pazienti hanno ricevuto CFT7455 come monoterapia.

La dose massima somministrata è stata di 75 µg al giorno per 14 giorni sì/14 giorni no. Non è stata definita una dose massima tollerata. I pazienti erano pesantemente pretrattati, con una mediana di sette terapie precedenti.

La maggior parte dei pazienti (n=12) ha ricevuto una precedente terapia CAR-T o con un coinvolgitore di cellule T. La clearance di CFT7455 è coerente con un'emivita di 48 ore. Il dosaggio giornaliero (14 giorni sì/14 giorni no) ha comportato una profonda degradazione di IKZF1/3.

Dopo il 14° giorno, quando le concentrazioni plasmatiche di CFT7455 iniziano a diminuire, le proteine degradate si riprendono fino al 28° giorno, consentendo il recupero dei neutrofili. CFT7455 è stato ben tollerato. 22 pazienti erano valutabili per la sicurezza.

Gli eventi avversi (AE) più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia (n=11), anemia (n=4) e leucopenia (n=4). Nessuna tossicità limitante la dose (DLT) ha comportato l'interruzione della terapia. Alla data di chiusura dei dati del 28 novembre 2023, 20 pazienti erano valutabili per l'evidenza dell'effetto antitumorale.

Quattro pazienti hanno ricevuto la dose massima somministrata di 75 µg al giorno. Tre pazienti erano refrattari alle terapie con BCMA. Le risposte sono state misurate in base ai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) per il mieloma multiplo.

Tutti e quattro i pazienti hanno ottenuto una malattia stabile (SD) o superiore e un paziente ha ottenuto una risposta parziale (PR). CFT7455 ha indotto l'attivazione delle cellule T CD8+ aumentando il sottogruppo di cellule T effettrici di memoria, come richiesto per un'immunità adattativa efficace. L'attivazione delle cellule T è stata osservata a dosi di monoterapia ben tollerate, a sostegno del potenziale uso di CFT7455 in combinazione con engager bi-specifici delle cellule T e terapie con anticorpi monoclonali.

Alla data di chiusura dei dati del 28 novembre 2023, nove pazienti avevano ricevuto CFT7455 in combinazione con desametasone in due coorti iniziali di escalation della dose (50 µg MWF per 14 giorni su/14 giorni giù; o 37,5 µg al giorno per 14 giorni su/14 giorni giù). I pazienti erano pesantemente pretrattati, con una mediana di sei terapie precedenti. La maggior parte dei pazienti (n=5) ha ricevuto una precedente terapia CAR-T o con un coinvolgente di cellule T.

Questo braccio è in corso; i pazienti si stanno arruolando nella coorte di escalation da 62,5 µg o nella coorte di espansione da 37,5 µg. CFT7455 in combinazione con desametasone è ben tollerato fino ad oggi. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o superiore sono coerenti con il segnale di sicurezza della monoterapia.

Nessuna AE ha comportato riduzioni della dose, interruzioni o DLT. Tutti e tre i pazienti valutabili per l'efficacia a 37,5 µg al giorno hanno raggiunto SD o superiore secondo i criteri IMWG. Queste valutazioni includono: Un paziente ha ottenuto una Risposta Completa Stringente (sCR), dopo aver ottenuto inizialmente una Risposta Parziale Molto Buona (VGPR).

Questo paziente era refrattario alle terapie con BCMA. Un paziente ha ottenuto una PR. Questo paziente era refrattario alle terapie BCMA.

Un paziente ha ottenuto una SD. C4T prevede di presentare i seguenti dati su CFT7455 nel 2024: Dati completi di Fase 1 di escalation della dose dello studio clinico di Fase 1/2 in corso nel MM R/R. Dati completi di Fase 1 di escalation della dose dello studio clinico di Fase 1/2 in corso nel NHL.